Résumé selectionné

Nous avons récemment proposé une approche pré-clinique de thérapie génique du cancer pancréatique exocrine, basée sur l'effet anti-oncogénique du récepteur sst2 à la somatostatine. En effet le rétablissement ex vivo de l'expression du récepteur sst2 est capable d'induire dans des modèles expérimentaux de cancers pancréatiques une inhibition de la croissance tumorale, une inhibition de la progression métastatique et un effet anti-tumoral bystander in vivo .

Le but de notre travail était de créer un modèle de métastases hépatiques pancréatiques chez le hamster et d'y réaliser un transfert in vivo du gène du récepteur sst2 et d'en évaluer l'effet anti-oncogénique.

Les métastases hépatiques étaient obtenues par injection intra portale (J0) de cellules cancéreuses pancréatiques de hamster PC-1.0. A J15, après laparotomie, un transfert intra-tumoral du gène sst2 était réalisé sur une métastase cible dont le volume était préalablement déterminé (groupe sst2, n = 10 hamsters). Le transfert de gène était effectué à l'aide d'un transporteur synthétique, le polyéthylenimine (PEI 22 kDa). Le groupe témoin recevait le gène lacZ (groupe lacZ, n = 9). A J20 (5 jours après transfert), les animaux étaient sacrifiés avec évaluation : du volume tumoral, de l'expression du transgène, de l'index PCNA et de la TUNEL reaction.

Notre modèle était reproductible avec un taux de métastases hépatiques à J15 de 89,3 % avec un volume moyen de 71mm³ ± 26 et de 100 % à J20. Cinq jours après transfert in vivo, l'expression du récepteur sst2 était retrouvée par RT-PCR dans toutes les métastases cibles. Les métastases exprimant le récepteur sst2 présentaient une inhibition significative de la progression tumorale par rapport au groupe témoin lacZ (groupe sst2 progression de 202 ± 47 % versus 622 ± 143 pour le groupe LacZ — p < 0,02). Par immunohistochimie PCNA, une diminution significative (p < 0,001) de l'index de prolifération tumorale était mesurée dans le groupe sst2 par rapport au groupe lacZ (groupe sst2 : 43 % versus 69 % pour le groupe LacZ). En parallèle une activité pro apoptotique significative (p < 0,004) était mesurée par TUNEL reaction dans le groupe sst2 par rapport au groupe lacZ.

Un modèle original et reproductible de métastases hépatiques de cancer pancréatique a été créé. Par ailleurs nous avons montré que le transfert du gène sst2 in vivo à l'aide du PEI 22 KDa exerce un effet anti-tumoral en diminuant la prolifération cellulaire et en augmentant les phénomènes d'apoptose dans les métastases hépatiques. Ces derniers peuvent être à l'origine d'un effet anti-tumoral « bystander » local. Il peut s'agir d'une approche thérapeutique novatrice dans la prise en charge palliative du cancer pancréatique.