Résumé selectionné

Les modèles de souris transgéniques et les études chez l'homme suggèrent que le TGF&agr; et son récepteur, qui est aussi le récepteur de l'EGF (EGFR), contribuent à la carcinogenèse hépatique. Le but de ce travail a été d'étudier : 1) l'expression de TGF&agr; et de l'EGFR, 2) l'effet thérapeutique prophylactique d'un inhibiteur spécifique de l'EGFR (ZD1839, Iressa ®, Astra Zeneca) dans un modèle expérimental de carcinogenèse hépatique.

Deux groupes de 8 rats Wistar ont été traités par le DEN (50 mg/kg/semaine en intra-péritonéal (IP)) afin d'obtenir une cirrhose en 12 semaines puis un carcinome hépatocellulaire (CHC) multifocal en 18 semaines. Un groupe a été traité par ZD 1839 (2 mg/kg/jour en IP) et l'autre groupe par du soluté physiologique (en IP) entre la 12^e semaine et la 18^e semaine de DEN. Le nombre total de tumeurs a été déterminé par comptage des nodules tumoraux sur les faces antérieure et postérieure du foie pour chaque rat. Le nombre de copies d'ARN du TGF&agr; et de l'EGFR ainsi que le nombre d'hépatocytes en prolifération ont été déterminés respectivement par RT-PCR en temps réel et par comptage des noyaux après immunomarquage Ki 67.

Le nombre de tumeurs était diminué de manière significative dans le groupe de rats traités par ZD 1839 (3,7 ± 0,45) par rapport aux rats témoins (18,2 ± 1,25) (moyenne ± SE) (p < 0,05). Le nombre de copies d'ARN du TGF&agr; et de l'EGFR était significativement diminué dans le foie cirrhotique non tumoral et le foie tumoral des rats traités par ZD 1 839 par rapport aux rats recevant le soluté physiologique (TGFα ; foie non tumoral : 8 458 ± 1 371 vs 12458 ± 1894 ; foie tumoral : 5 622 ± 848 vs 21 390 ± 6 220) ; (EGFR ; foie non tumoral : 4 384 ± 1 244 vs 9 980 ± 2 154, foie tumoral 2 571 ± 350 vs 6 565 ± 1 521) (moyenne ± SE) (p < 0,05). La prolifération hépatocytaire n'était pas significativement différente dans les foies des rats traités par ZD 1839 et ceux des rats témoins, aussi bien dans la partie non tumorale (273 ± 29 vs 302 ± 16) que dans la partie tumorale (922 ± 81 vs 874 ± 124) (moyenne ± SE) (p = 0,72 et p = 0,94), suggérant que l'effet thérapeutique observé résulte d'un mécanisme autre que la diminution de la prolifération.

Nos résultats montrent que ZD 1839, un inhibiteur spécifique de l'EGFR, réduit l'incidence du CHC dans ce modèle expérimental. Cet effet s'accompagne d'une diminution du nombre de transcrits du TGFα et de l'EGFR, témoignant d'une inhibition de la boucle TGFα-EGFR. Cette étude suggère qu'un traitement par ZD 1839, utilisable par voie orale, pourrait être efficace dans la prévention du CHC chez l'homme.