Résumé selectionné

	lundi 5 avril 2004
	Symposium

Les protease-activated receptors stimulent la prolifération des cellules cancéreuses coliques humaines via la transactivation du récepteur EGF

D Darmoul⁽¹⁾ , V Gratio⁽¹⁾ , H Devaud⁽¹⁾ , M Laburthe⁽¹⁾

⁽¹⁾ INSERMU410, Faculté de Médecine Xavier Bichat, Paris

Mots clés :
61 Prolifération, Carcinogenèse
82 Caractérisation Des Récepteurs
89 Membranes, Récepteurs, Signalisation, Transport

Introduction

Le système digestif est la source la plus riche de protéases dans l’organisme. Les cellules épithéliales de l’intestin sont soumises à des taux considérables de protéases d’origine luminale (sécrétions exocrines, enzymes bactériennes) et séreuse (cellules inflammatoires). Une découverte majeure récente a été de montrer que les protéases à sérine, longtemps considérées comme des enzymes protéolytiques classiques, sont des médiateurs agissant à des concentrations sub-nanomolaires sur des récepteurs spécifiques, les protease-activated receptors (PAR). Ces PARs sont activés physiologiquement par clivage de leur ecto-domaine N-terminal par des protéases à sérine comme la thrombine (PAR-1, 3 et 4) et par la trypsine (PAR-2 et 4) et pharmacologiquement par des peptides synthétiques. Nous avons montré que l’activation des récepteurs PAR-2 (exprimés dans l’épithélium colique normal et les cancers du côlon) et des récepteurs PAR-1 (exprimés dans les cancers coliques et non exprimés dans l’épithélium colique normal) conduit à une stimulation de la prolifération et de la motilité cellulaires (1,2). Nous avons recherché les mécanismes conduisant à la prolifération des cancers coliques induite par les PARs.

Résultats

Dans ce travail nous avons utilisé le modèle des cellules cancéreuses coliques d’origine humaine HT29 qui expriment fortement PAR1 et PAR2. Nous avons montré que l’activation des MAPKs (ERK1/2) et l’action mitogène des PARs impliquent la libération de facteurs de croissance par des métalloprotéases conduisant à la trans-activation des récepteurs EGF (EGFR). Ainsi, l’activation des PARs dans les cellules HT29 stimule la phosphorylation de l’EGFR, phosphorylation abolie en présence d’un inhibiteur de l’EGFR tyrosine kinase (AG1478). De plus, les effets prolifératifs et l’activation des ERK1/2 induits par les PARs sont bloqués par AG1478 et, aussi par un anticorps bloquant le récepteur EGF et un inhibiteur des métalloprotéases (batimastat). Enfin, l’utilisation d’anticorps bloquants les activités des ligands de l’EGFR a montré que l’action mitogène des PARs est médiée par la libération de TGF-β.

Conclusion

Ces études identifient les mécanismes par lesquels les PARs médient leurs effets prolifératifs dans les cellules cancéreuses coliques humaines et démontrent pour la première fois une communication entre les sérines protéases et les facteurs de croissance dans la croissance tumorale colique.