Résumé selectionné

Le cancer du côlon est l'une des premières causes de mortalité par cancer dans les pays industrialisés, principalement du fait de métastases. La chimiothérapie est le traitement principal du cancer colorectal métastatique, et l'oxaliplatine est une des molécules les plus récentes utilisées dans cette indication. Or les facteurs de résistance à ce cytotoxique sont encore mal connus. La mutation de p53 est fréquemment retrouvée dans les tumeurs colorectales, et décrite comme un facteur de chimiorésistance dans de nombreuses tumeurs humaines. Cependant les relations entre le statut p53 et la sensibilité à l'oxaliplatine ont été peu étudiées dans le cancer colorectal. Une seule étude suggère l'existence d'un lien entre le statut p53 et la sensibilité à l'oxaliplatine (1). Notre objectif a été de rechercher sur 10 lignées tumorales coliques humaines une corrélation entre sensibilité à l'oxaliplatine et mutation de p53, ainsi que le rôle fonctionnel de la protéine p53 sur la sensibilité à ce cytotoxique.

Nous avons dans un premier temps déterminé de façon systématique la sensibilité à l'oxaliplatine de 10 lignées tumorales coliques humaines par un test de cytotoxicité, et montré qu'il existe un lien étroit entre la présence d'une mutation de p53 et une faible sensibilité à l'oxaliplatine dans ces 10 lignées. Seule la lignée V9P, porteuse d'une mutation de p53, reste sensible à l'oxaliplatine. L'étude en cytométrie de flux des modifications du cycle cellulaire a montré un arrêt du cycle en phase S après traitement par oxaliplatine des lignées p53 mutées, et en phase G1 lorsque le gène n'était pas muté. Parallèlement, l'expression de p53 n'augmente après traitement que dans les lignées sans mutation de p53. Nous avons ensuite étudié l'effet de l'invalidation de p53 sur la sensibilité à l'oxaliplatine de la lignée HCT116, porteuse d'une protéine p53 sauvage et très sensible à l'oxaliplatine. La sensibilité à l'oxaliplatine du clone invalidé HCT116 p53^-/- diminue fortement [IC 50 : 90 µM (± 20) versus 21,4 µM (± 7,4) pour la lignée parentale ; p = 0,0048], ainsi que celle de la même lignée dont la protéine p53 a été invalidée par RNA interférence. L'expression de p21, une des protéines majeures régulée par p53, n'augmente après traitement par oxaliplatine que dans les lignées sans mutation de p53, et la sensibilité à l'oxaliplatine du clone HCT116 p21^-/- est diminuée par comparaison avec la lignée sauvage.

Nos travaux montrent l'implication majeure de la voie p53-p21 dans les mécanismes de résistance à l'oxaliplatine pour la majorité des cellules tumorales coliques humaines, ce qui n'avait jamais été montré à ce jour. De plus, la discordance entre sensibilité à l'oxaliplatine et présence d'une mutation de p53 dans la seule lignée V9P est un point de départ prometteur pour l'identification d'un mécanisme alternatif de chimiorésistance.