Résumé selectionné

	mercredi 7 avril 2004
	Plénière

Mutations mitochondriales des cancers colorectaux : facteur pronostique et prédictif de la réponse à la chimiothérapie

A Lievre⁽³⁾ , C Chapusot⁽²⁾ , AM Bouvier⁽²⁾ , F Zinzindohoué⁽¹⁾ , F Piard⁽²⁾ , J Faivre⁽³⁾ , P Laurent-Puig⁽³⁾

⁽¹⁾ Pôle de Cancérologie, HEGP 20 rue Leblanc, Paris
⁽²⁾ EPI 106 Registre des Cancers Digestifs, Avenue Général Leclerc, Dijon
⁽³⁾ U490 Laboratoire de toxicologie Moléculaire, 45 rue des St Pères, Paris

Mots clés :
60 Biologie Moléculaire, Génétique
63 Traitement, Pronostic
64 Epidémiologie

Introduction

Récemment, des mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt) ont été rapportées dans 10 % à 70 % des cancers colorectaux (CCR). Les données de la littérature concernant leur localisation et leur fréquence sont peu nombreuses et contradictoires. Leur association avec les caractéristiques anatomo-cliniques des tumeurs ainsi que leur valeur pronostique n'ont jamais été évaluées. Le but de cette étude était de : 1) caractériser les mutations de l'ADNmt chez des patients atteints de CCR par une étude exhaustive de la totalité de ADNmt ; 2) rechercher une association entre la présence de ces mutations et le phénotype des cancers et connaître leur rôle pronostique Cette étude a été réalisée à partir des 364 cas de cancers colorectaux réséqués entre 1998 et 2000 sur une base de population.

Patients et Méthodes

Un séquençage de l'ensemble de l'ADNmt de 11 malades opérés d'un CCR a été réalisé à partir de l'ADN extrait des cellules tumorales et normales. Un séquençage d'une région de 400 paires de bases de la D-Loop a été effectué sur l'ensemble de la série. La présence d'une mutation était affirmée lorsque la variation nucléotique était présente uniquement au niveau de l'ADNmt tumoral. Les données cliniques et pronostiques sont issues d'un registre. Les courbes de survie ont été comparées par un test de Logrank. Une analyse multivariée de la survie a été effectuée à l'aide d'un modèle de Cox.

Résultats

L'analyse de l'ensemble de l'ADNmt des 11 premiers malades a permis d'identifier la D-loop comme une région riche en mutations car 6 des 11 CCR étaient mutés dans cette région et plus particulièrement au niveau de la séquence D310. Aucune association n'a été mise en évidence entre la présence d'une mutation de la D-loop et l'âge, le sexe, le stade tumoral, le phénotype MSI et la localisation du cancer. Une mutation de la D-loop était présente chez 144 des 364 malades (39,5 %). En analyse univariée, la survie à 2 ans des patients non porteurs de la mutation était meilleure que celle des patients ayant la mutation. Après ajustement sur l'âge, le stade tumoral et le statut MSI dans un modèle de Cox, le risque relatif de décès pour les malades n'ayant pas de mutation au niveau de la D-Loop était de 0,72 (p = 0,05) par rapport aux cas ayant la mutation. Dans le groupe des malades atteint d'un cancer colique de stade III, le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante n'était présent que pour les malades n'ayant pas de mutations de la D-Loop : à 2 ans, la survie des malades recevant une chimiothérapie était de 63 % versus 46 % pour les malades n'en recevant pas (p = 0,001), alors que la survie des malades ayant une mutation de l'ADNmt était respectivement de 57 % et 50 % (NS).

Conclusion

Les mutations de l'ADNmt sont présentes dans près de 40% des CCR. Elles ont un impact pronostique et semblent prédictives de la réponse à la chimiothérapie adjuvante dans les cancers coliques de stade III. Ces résultats seront complétés par l'analyse de la survie à 3 ans.