Résumé selectionné

	mercredi 7 avril 2004
	Communication Orale

Les polymorphismes du promoteur des gènes des enzymes UDP-glucuronosyltransférase 1A1 et thymidylate synthase sont prédictifs de la tolérance chez les patients traités par l'association 5FU-CPT11

T Lecomte⁽¹⁾ , MA Loriot⁽³⁾ , E Hobeika⁽²⁾ , E Mitry⁽²⁾ , B Landi⁽¹⁾ , JN Vaillant⁽²⁾ , MC Clavero-Fabri⁽²⁾ , C Ribet⁽²⁾ , R Jian⁽¹⁾ , P Beaune⁽³⁾ , P Rougier⁽²⁾ , P Laurent-Puig⁽³⁾

⁽¹⁾ Service d'Hépato Gastroentérologie, Hôpital Européren Georges Pompidou, Paris
⁽²⁾ Service d'Hépato Gastroentérologie, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne-Billancourt
⁽³⁾ Service de Biochimie B, Hôpital Européren Georges Pompidou, Paris

Mots clés :
68 Côlon, Rectum
63 Traitement, Pronostic
60 Biologie Moléculaire, Génétique

Introduction

L'enzyme UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1) est responsable de l'élimination du CPT11 sous forme glucuroconjuguée. Un polymorphisme de la région promotrice du gène de l'UGT1A1 a été identifié : il s'agit d'un nombre variable de répétitions d'une séquence TA. L'allèle « sauvage » contient 6 répétitions (TA)6 et l'allèle UGT1A1*28 7 répétitions (TA)7. Ce dernier est associé à une activité de glucuroconjugaison plus faible et à une plus grande toxicité du CPT11. A l'état homozygote, il est associé à la maladie de Gilbert. La thymidylate synthase (TS) est l'enzyme cible du 5FU. Le gène de la TS présente un polymorphisme de la région promotrice, caractérisé par la répétition d'une séquence de 28 nucléotides et qui définit deux allèles en fonction du nombre de répétitions : les allèles 2R et 3R. L'allèle 2R est associé à un risque accru de toxicité au 5FU. L'objectif de ce travail était d'étudier chez des patients (pts) traités par une association 5FU - CPT11 la prévalence des différents génotypes au niveau du promoteur des gènes de l'UGT1A1 et de la TS en fonction de la tolérance à la chimiothérapie.

Patients et Méthodes

Soixante-six pts consécutifs traités dans 2 centres par une chimiothérapie associant du 5FU au CPT11 ont été inclus dans cette étude (H/F : 42/22, âge médian : 67 ans [39-84]). Les schémas utilisés étaient : FOLFIRI 1 n = 47pts, FOLFIRI 3 n = 16pts, autres n = 3pts. Les sites tumoraux étaient : colorectal n = 60, estomac n = 4, autres n = 2. Les génotypages de l'UGT1A1 et de la TS ont été réalisés à partir d'ADN extrait des lymphocytes par PCR et analyse de fragments. La tolérance de la chimiothérapie a été évaluée selon les critères OMS et corrélée aux différents génotypes.

Résultats

Les prévalences des différents génotypes d'UGT1A1 étaient : (TA)7/(TA)7 8 %, (TA)7/(TA)6 48 %, (TA)6/(TA)6 44 %. Ceux de la TS étaient : 2R/2R 18 %; 2R/3R 52 %; 3R/3R 30 %. Le taux de toxicité grade III-IV par pts était de 32 % dont un décès toxique. Les taux de neutropénie et de diarrhée grade III-IV par pts étaient tous deux de 14 %. Une neutropénie de grade III-IV était significativement associée au génotype d'UGT1A1: 3 % des pts ayant un génotype (TA)6/(TA)6, 16 % des pts (TA)6/(TA)7 et 40 % des pts (TA)7/(TA)7 (p < 0,05). Le décès toxique a été constaté chez une patiente qui présentait le génotype (TA)7/(TA)7. Une diarrhée grade III-IV était significativement associée au génotype de TS : 36 % des pts 2R/2R, 15 % des 2R/3R et 0 % des 3R/3R (p = 0,02).

Conclusion

Les polymorphismes des promoteurs d'UGT1A1 et de TS sont respectivement prédictifs d'une neutropénie et d'une diarrhée de grade III-IV chez les pts traités par l'association 5FU - CPT11. Afin d'améliorer le profil de tolérance de cette association, une stratégie d'adaptation à priori des doses de 5FU et de CPT11 en fonction de ces paramètres pharmacogénétiques mérite d'être évaluée.