Résumé selectionné

	mercredi 7 avril 2004
	Communication Orale

Etude des polymorphismes du promoteur des gènes des métalloprotéinases MMP-1 et MMP-3 dans les cancers colorectaux

T Lecomte⁽¹⁾ , F Zinzindohoué⁽²⁾ , A Berger⁽²⁾ , MA Loriot⁽³⁾ , B Landi⁽¹⁾ , R Jian⁽¹⁾ , P Beaune⁽³⁾ , PH Cugnenc⁽²⁾ , P Laurent-Puig⁽³⁾

⁽¹⁾ Service d'Hépato Gastroentérologie, Hôpital Européren Georges Pompidou, Paris
⁽²⁾ Service de Chirurgie Digestive et Oncologique, Hôpital Européren Georges Pompidou, Paris
⁽³⁾ Service de Biochimie B, Hôpital Européren Georges Pompidou, Paris

Mots clés :
68 Côlon, Rectum
60 Biologie Moléculaire, Génétique
63 Traitement, Pronostic

Introduction

Les MMPs sont impliquées dans la dégradation protéolytique de la matrice extra-cellulaire. Elles jouent un rôle important dans plusieurs étapes de la progression tumorale telle que la prolifération et l'invasion des cellules cancéreuses, la dissémination métastatique et l'angiogénèse. La valeur pronostique de l'expression des MMP-1et-3 a été rapportée dans le cancer colorectal (CCR). Les promoteurs des gènes de MMP-1 et de MMP-3 sont polymorphes: insertion ou délétion d'un nucléotide G (allèles 1G ou 2G) pour MMP-1 ou d'un nucléotide A (allèles 5A ou 6A) pour MMP-3. Les allèles 2G et 6A sont respectivement corrélés positivement au niveau d'expression des gènes de MMP-1 et de MMP-3. L'objectif de ce travail était d'étudier la prévalence des différents génotypes constitutionnels au niveau du promoteur des gènes des MMP-1 et -3 en fonction des données anatomo-cliniques d'une série de patients (pts) opérés d'un CCR.

Patients et Méthodes

Deux cent sept pts opérés d'un CCR entre avril 1995 et mai 2002 ont été inclus dans cette étude (H/F : 100/107, âge médian 71ans [35-95], classification TNM des lésions : stade I n = 25, stade II n = 66, stade III n = 53, stade IV n = 63). Les taux actuariels de survie sans récidive (SSR) et globale (SG) des pts opérés d'un CCR de stade II ou III ont été calculés selon la méthode de Kaplan-Meier. Pour la SSR, les pts ayant récidivés dans les 3 mois qui ont suivi la chirurgie étaient exclus et pour la SG ceux décédés dans le mois qui a suivi la chirurgie. Les différents génotypes constitutionnels des promoteurs des MMP-1et-3 ont été déterminés à partir d'ADN génomique extrait à partir de tissu non tumoral (muqueuse colique normale prélevée sur la pièce opératoire) par une PCR suivie d'une analyse de fragments.

Résultats

Les prévalences des différents génotypes constitutionnels de MMP-1 étaient : 1G/1G 27 %,1G/2G 39 %, 2G/2G 34 %. Ceux de MMP-3 étaient : 5G/5G 21 %, 5G/6G 44 %, 6G/6G 35 %. Les génotypes du promoteur de MMP-1 et de MMP-3 n'étaient pas associés à la localisation de la tumeur primitive et au stade du cancer. Cent huit pts opérés d'un CCR de stade II ou III ont été inclus dans l'analyse de survie. Le suivi médian de ces pts était de 31 mois. La SSR n'était pas associée aux génotypes du promoteur des MMP-1et -3. La SG n'était pas associée au génotype de MMP-1. En revanche, la SG était significativement associée au génotype de MMP-3: 86 % de survie à 3 ans en cas de génotype 5A/5A ou 5A/6A vs 62 % en cas de génotype 6A/6A (p < 0,002). En analyse multivariée (Cox), le génotype 6A/6A était un facteur pronostique indépendant associé à une SG plus courte (Hazard ratio = 3,5 ; p =0,01).

Conclusion

Les polymorphismes constitutionnels des MMP-1et-3 ne sont pas liés aux paramètres anatomopathologiques de cette série de CCR ce qui suggère qu'ils ne sont pas des marqueurs de progression du CCR. En revanche, le polymorphisme du promoteur de MMP-3 est prédictif de la survie globale chez les pts opérés d'un CCR de stade 2 ou 3 dans le sens d'une survie plus courte des pts homozygotes 6A/6A.