Résumé selectionné

L'interleukine-12 (IL-12) est une des principales cytokines pro-inflammatoires. Elle favorise les réponses immunitaires à médiation cellulaire, incluant l'augmentation de la cytotoxicité des cellules NK, la génération des lymphocytes T cytotoxiques et l'activation des macrophages. Elle possède également un effet anti-angiogénique. Une administration locale en utilisant des techniques de transfert de gène permet d'augmenter son efficacité tout en limitant ses effets secondaires systémiques. Le but de ce travail était d'étudier l'effet anti-tumoral de l'administration de fibroblastes génétiquement modifiés pour exprimer l'IL12 dans un modèle de carcinose péritonéale d'origine pancréatique chez la souris athymique.

La carcinose péritonéale était obtenue en injectant 500 000 cellules d'adénocarcinome pancréatique humain Capan1 à des souris athymiques Swiss nu/nu. Dès J3, la présence de nodules péritonéaux carcinomateux était confirmée histologiquement. Les cellules BALB/c (fibroblastes murins syngéniques) étaient transfectées par un vecteur rétroviral polycistronique codant pour les 2 sous-unités d'IL-12 ou par le vecteur codant uniquement pour la néomycine phosphotransférase servant de témoin. L'expression d'IL-12 dans le surnageant était mesurée à 10 ng/10⁶ cellules/24h. Les fibroblastes étaient injectés par voie intrapéritonéale (5 x 10⁶  cellules par injection) à partir de J8 deux fois par semaine. Les souris étaient sacrifiées à J41.

Onze souris étaient traitées par les fibroblastes synthétisant l'IL-12, et 11 par les fibroblastes exprimant le gène néo (groupe contrôle), au cours de 2 séries d'expériences indépendantes. Le traitement n'a entraîné aucune toxicité hépatique : les taux de bilirubine, ASAT, ALAT, gamma-glutamyl transpeptidase, et phosphatases alcalines étaient similaires dans les 2 groupes à la fin du traitement . Aucun des animaux traité par les fibroblastes exprimant l'IL-12 n'a présenté de l'ascite. Au contraire, 10 des 11 souris du groupe contrôle avaient de l'ascite à la fin du suivi (volume moyen de 622 ± 873 mL). La carcinose péritonéale (évaluée en comptant et pesant les nodules tumoraux intra-péritonéaux) était significativement diminuée chez les souris traitées par les fibroblastes produisant l'IL-12 (0,93 g ± 0,21 vs 3,52 g  ± 0,47 p < 0,05). Deux animaux du groupe contrôle sont morts de la carcinose avant la fin de l'étude.

L'utilisation de fibroblastes génétiquement modifiés ex vivo pour synthétiser de l'IL-12 est un traitement efficace dans notre modèle de carcinose péritonéale d'origine pancréatique établi chez la souris athymique. La tolérance de l'expression soutenue d'IL-12 dans le péritoine était excellente.