Introduction

La compréhension des mécanismes régissant la transition prolifération-différenciation (TPD) est essentielle en physiologie et en cancérologie. L'épithélium intestinal, continuellement renouvelé, est un excellent modèle d'étude de cette TPD dans lequel les voies Wnt et les protéines Kinases C (PKC) sont des éléments de régulation essentiels. En particulier, plusieurs études in vitro et in vivo suggèrent que l'activation de la PKC alpha s'accompagne d'un arrêt de prolifération et d'une différenciation des cellules épithéliales intestinales. Par ailleurs, des résultats récents indiquent que l'invalidation du gène est associée à l'apparition d'un phénotype prolifératif. On peut donc penser que PKC alpha se comporte comme un suppresseur de tumeur et qu'elle pourrait exercer un rôle protecteur vis à vis de la tumorigenèse colique. En accord avec cette hypothèse et bien qu'aucun mutant naturel de PKC alpha n'ait été mis en évidence dans les cancers colorectaux (CRC) contrairement à d'autres types de tumeurs (hypophyse, thyroïde) l'expression de PKC alpha est plutôt diminuée dans les CRC. Or 80 % des CRC présentent une activation constitutive de la voie Wnt/APC et une diminution de l'expression de PKC alpha est observée chez des modèles murins comportant une activation constitutive de cette voie. Ceci suggère l'existence de liens étroits entre voie Wnt/APC et PKC alpha pour réguler l'équilibre prolifération-différenciation.
 

 Résultats

En accord avec cette hypothèse, nos données montrent que le gène codant PKC alpha est une cible de la voie Wnt/APC et que l'activation de cette voie inhibe son activité transcriptionnelle via le facteur de transcription Sox9, un effecteur connu de la voie Wnt/APC. Pourtant, le promoteur du gène codant PKC alpha ne contient pas de site consensus de liaison à Sox9. Une séquence minimum du promoteur qui répond toujours à l'inhibition transcriptionnelle exercée par Sox9 contient par contre un site de liaison pour le facteur de transcription AML1-RUNX1, connu pour son implication dans la Leucémie Myéloïde Aiguë. Or, l'analyse d'un transcriptome, réalisée au laboratoire à partir de transfectants stables HT29CL16E capables de surexprimer Sox9 de manière inductible, indique que la transcription du gène codant AML1 serait induite par Sox9. En accord avec ces résultats, nous avons montré par western blot que la protéine AML-1-RUNX1 s'accumule lors d'une surexpression de Sox9.
 

 Conclusion

AML-1- RUNX1 pourrait donc jouer le rôle d'intermédiaire dans la régulation de l'activité transcriptionnelle de PKC alpha par Sox9. Nous avons donc entrepris d'établir in vitro et in vivo si l'inhibition transcriptionnelle du gène codant PKC alpha par la voie Wnt/APC passe effectivement par une cascade impliquant Sox9 et AML1- RUNX1 et quelles peuvent en être les conséquences phénotypiques.