Introduction

L'épithélium intestinal est caractérisé par son renouvellement rapide et permanent. La voie de transduction des signaux Wnt est impliquée dans de nombreux aspects du renouvellement de l'épithélium intestinal, par exemple dans la prolifération de cellules souches/progénitrices, dans le choix de lignage et la différenciation cellulaire, dans l'agencement des cellules le long de l'axe crypto-villositaire. Le facteur de transcription à domaine HMH Sox9 est exprimé spécifiquement dans les cellules souches/progénitrices et dans les cellules de Paneth de l'épithélium intestinal. L'expression de Sox9 est contrôlée par la voie Wnt, et Sox9 régule à son tour, dans une boucle de rétroaction négative, l'activité du complexe béta-caténine/Tcf4.
 

 Résultats

Afin d'analyser la fonction de Sox9 in vivo, nous avons généré des souris dont l'épithélium intestinal est déficient en Sox9. Dans ces souris, on note une disparition du lignage des cellules de Paneth, impliquées dans l'immunité innée, et une diminution du nombre des cellules caliciformes. Une hyperplasie légère mais généralisée tout le long de l'intestin est observée, ainsi que l'apparition de cryptes d'apparence dysplasique dans le colon. L'épithélium hyperplasique est associé à une augmentation de la prolifération cellulaire et à une surexpression de gènes cible de la voie Wnt comme c-Myc et Cycline-D1. Nous avons formulé l'hypothèse selon laquelle la perte de Sox9, donc de la boucle de rétroaction négative sur l'activité du complexe béta-caténine/Tcf4, pourrait expliquer cette sur-expression de gènes régulés par la voie Wnt, l'augmentation de la prolifération correspondante et donc le développement de l'hyperplasie.
Cette hypothèse a été testée in vitro dans plusieurs lignées cellulaires issues de carcinomes colorectaux humains et possédant une activité constitutive du complexe béta-caténine/Tcf4. Dans tous les cas, la sur-expression de Sox9 conduit à une diminution de l'activité béta-caténine/Tcf4, confirmant le rôle de Sox9 dans la régulation de cette activité. Plusieurs pistes sont en court de test pour comprendre les bases moléculaires de cette inhibition. Par exemple, Sox9 pourrait réguler la localisation sub-cellulaire de Tcf4 ou de la béta-caténine, ou réguler un régulateur négatif de la voie Wnt, comme Dickkopf ou Icat, ou encore entrer en compétition avec le complexe béta-caténine/Tcf4 pour un composant limitant dans l'activité transcriptionnelle de ce complexe.
 

 Conclusion

Sox9 joue un rôle important dans la réponse cellulaire aux signaux Wnt pour réguler la différenciation cellulaire, par exemple en cellules de Paneth. La protéine Sox9 intervient aussi dans la régulation fine de l'activité Wnt, et la perte de l'inhibition de cette activité par Sox9 explique probablement le développement d'une hyperplasie généralisée, voire, ponctuellement, de structures dysplasiques dans les souris déficientes en Sox9.