Objectif

Le but de ce travail a été d'identifier des biomarqueurs pronostiques au sein d'une population de patients (pts) ayant eu une chirurgie curative d'un CCR de stade II ou III.
 

 Matériels et Méthodes

Le profil d'expression des ARN de 10 cancers coliques (CC) gauches de stade II et III issus de 10 pts n'ayant pas présenté de récidive métastatique (M-, recul minimal de 4 ans après chirurgie curative) et de 10 CC gauches de stade II et III issus de 10 pts ayant développé une récidive métastatique (M+) au cours de leur suivi à été comparé par puces ADN Agilent haute densité (22000 gènes). L'expression des ARN de chaque tumeur a été normalisée par celle des ARN de chaque tissu non tumoral (TNT) correspondant. Chaque procédure a été répétée 4 fois (incluant 2 épreuves de «dye-swaps»). Les gènes dont l'expression variait de manière significative à la fois dans le tissu tumoral (TT) comparé au TNT, et dans les tumeurs M+ comparées aux tumeurs M-, ont été sélectionnés. Un tissue micro-array de 212 CRC (164 CC, 48 cancers du rectum) de stade II et III et du TNT correspondant a ensuite été établi. Pour les analyses de survie, les données d'immunohistochimie (IHC) ont été dichotomisées selon la valeur médiane d'expression de chaque marqueur.
 

 Résultats

L'analyse du transcriptome a abouti à l'identification de 27 gènes pour lesquels il existait un différentiel d'expression > 2 entre le TT et le TNT dans au moins 5 des 20 tumeurs, et une moyenne d'expression variant de manière significative entre les tumeurs M+ et les tumeurs M- (p < 0,01, t-test). Parmi les 8 gènes les plus différentiellement exprimés dans le TT entre les CC M+ et les CC M-, 6 étaient impliqués dans la voie de l'interféron (IFN) et 4 ont pu être évalués en IHC : CXCL9, CXCL13, PPAR, et THSD. L'intensité du marquage a été évaluée par un score semi-quantitatif. L'infiltration du TT et du NT par les effecteurs de la sécrétion d'IFN(macrophages, lymphocytes T, cellules NK) a été également évaluée par le marquage de CD68, CD8, CD4, CD3 et co-marquage CD3/CD57, et mesurée par comptage des cellules positives. CXCL9, PPAR,CXCL13, CD68, CD4, CD8, CD57 et CD3 étaient significativement sous-exprimés dans le TT par rapport au NT (p < 0,0001, t-test). En analyse univariée, le test du logrank après stratification sur le site tumoral (CC versus cancer du rectum) a montré qu'une forte expression de CD57, de CD3 et de CD8 était corrélé de manière significative à une meilleure survie sans récidive (SSR) (respectivement p = 0,0025, p = 0,0017, p = 0,0258), et qu'une forte expression de CD3 était corrélée à une meilleure survie globale (SG) (p = 0,03). L'expression de CXCL9, CXCL13, PPAR, et THSD n'était pas significativement corrélée à la SSR. En analyse multivariée, CD57 et CD3 étaient des facteurs pronostiques indépendants de la SSR après stratification sur le site tumoral, l'envahissement ganglionnaire, et l'âge (respectivement p = 0,0021 et p = 0,0009), et CD3 un facteur pronostique indépendant de la SG (p = 0,0062).
 

 Conclusion

L'infiltration tumorale lymphocytaire T et NK est associée à un meilleur pronostic des pts ayant un CCR de stade II et III.