Introduction

Le phénotype RER+ (Replication ERror) est une forme d'instabilité génétique retrouvée dans 15% des cancers colorectaux (CCR) et dans les CCR héréditaires non polyposiques (syndrome HNPCC). Cette instabilité résulte de l'inactivation du système de réparation MMR (MisMatch Repair) de l'ADN intervenant dans la réparation des anomalies de réplication touchant les séquences répétées. Cette instabilité provoque l'apparition de mutations décalant le cadre de lecture de gènes présentant des séquences répétées codantes. Ce décalage est à l'origine de l'apparition de néo-antigènes qui pourraient être immunogènes et ceci expliquerait pourquoi le phénotype RER+ est associé à un meilleur pronostic.
 

 Matériels et Méthodes

Dans le but de caractériser de façon extensive les gènes cibles de l'instabilité microsatellitaire et d'identifier des épitopes potentiellement immunogènes, nous avons analysé, dans les CCR de phénotype RER+, 19 gènes considérés comme cibles de l'instabilité microsatellitaire : TGFBR2, IGF2R, ACVR2, PTEN, APC, AIM2, BAX, CASP5, PRDM2, MSH3, MSH6, MBD4, RAD50, HNF1A, TCF4, TAF1B, SEC63, OGT et ASTE1. Nous avons analysé simultanément ces séquences répétées par PCR multiplexe fluorescente et comparé pour chaque patient le profil obtenu à partir de l'ADN colique tumoral et non tumoral.
 

 Résultats

Nous avons analysé 71 CCR RER+ traités chirurgicalement dont 21 s'intégraient à un syndrome HNPCC. Les patients avaient en moyenne 69 ans. Il y avait 14% de tumeurs de stade A de Dukes, 51% de stade B et 35% de stade C. Cette analyse a révélé que les gènes les plus fréquemment mutés dans les CCR RER+ étaient ACVR2 (84%), ASTE1 (73%) et TGFBR2 (57%). Le nombre moyen de gènes cibles mutés par tumeur était de 6. Nous n'avons pas observé de différence entre les tumeurs s'intégrant à un syndrome HNPCC et les CCR sporadiques RER+. Mais nous avons trouvé une corrélation entre le nombre de cibles mutées et le stade tumoral (2,7 dans les tumeurs stades A, 8 dans les stades B et 6 dans les stades C, p = 0,03). Enfin, nous avons observé certaines associations préférentielles entre des cibles mutées sur les mêmes voies biologiques, notamment ACRV2 et TGFBR2 (rôle dans la survie cellulaire, p = 0,01), MSH3 et MBD4 (rôle dans la réparation de l'ADN, p = 0,03) ou BAX et AIM2 (rôle dans l'apoptose, p = 0,02).
 

 Conclusion

Cette étude montre que toutes les tumeurs RER+ présentent des mutations somatiques tronquantes de plusieurs gènes impliqués dans l'oncogenèse suggérant que plusieurs gènes cibles doivent être mutés pour qu'un CCR puisse se développer lorsque le système MMR est inactivé. Ceci pourrait expliquer la pénétrance incomplète des mutations constitutionnelles des gènes MMR. Ces résultats montrent également que les voies de l'oncogenèse colique semblent les mêmes dans les CCR RER+ sporadiques ou s'intégrant à un syndrome HNPCC. Nous recherchons actuellement s'il existe une corrélation entre les mutations de certaines cibles et l'existence d'un infiltrat lymphocytaire tumoral pour caractériser des néo-antigènes potentiellement immunogènes. Ceux-ci pourraient être utilisés dans une stratégie d'immunothérapie des CCR RER+, notamment chez les jeunes patients atteints de syndrome HNPCC.