La mise en évidence in situ des protéines du système VHL/HIF identifie une microadénomatose pancréatique chez les patients atteints de maladie de von Hippel Lindau (VHL)
M. Perigny, P. Hammel, O. Corcos, O. Larochelle, S. Richard, A. Sauvanet, J. Belghiti, P. Ruszniewski, P. Bedossa, A. Couvelard
Introduction La maladie de VHL est une affection génétique qui prédispose à la survenue de tumeurs endocrines pancréatiques. Contrairement à ce qui est décrit dans la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM1), il n'est pas clairement établi que ces tumeurs se développent sur des lésions de microadénomatose. Le facteur de transcription HIF (hypoxia inducible factor) est surexprimé en condition de normoxie chez les malades VHL, induisant la transcription de gènes cibles comme le VEGF (vascular endothelial cell growth factor), le CA9 (carbonic anhydrase 9) ou la cycline D1.
Le but de cette étude était d'identifier les lésions endocrines tumorales précurseurs dans le pancréas de patients VHL à l'aide de marqueurs spécifiques de la voie VHL/HIF.
Patients et Méthodes Nous avons analysé les pancréas de 17 patients VHL opérés pour résection d'une ou plusieurs tumeurs endocrines, en comparaison avec des pancréas de patients non VHL (n = 6) et de patients NEM1 (n = 6). L'expression immunohistochimique des marqueurs suivants était recherchée : chromogranine, insuline, glucagon, HIF-1alpha, CA9, VEGF, CD34 et cycline D1.
Résultats Au total, 35 macrotumeurs (> 5 mm) étaient trouvées (1 à 5 par patient ; de 0,6 à 5 cm). Des microadénomes (≤ 5 mm) endocrines exprimant la chromogranine étaient trouvés chez 12 (70 %) patients (1 à plus de 20 par pièce) se développant au sein des acini ou au contact d'îlots de Langerhans ou de canaux excréteurs. Ces microadénomes n'exprimaient pas l'insuline ni le glucagon mais co-exprimaient fortement le HIF-1alpha, le VEGF, le CA9 et la cycline D1 ; le CD34 y identifiait une importante densité microvasculaire. Les îlots de Langerhans normaux et les microadénomes NEM1 n'exprimaient pas le HIF-1alpha, le CA9 et la cycline D1 et exprimaient faiblement le VEGF.
Conclusion Ces résultats montrent l'existence fréquente de microadénomes endocrines dans plus de 2/3 des pancréas des patients VHL opérés pour tumeur endocrine. Ils suggèrent également un rôle clé de la voie VHL/HIF dès le stade précoce du développement des tumeurs endocrines, probablement lié à la perte du deuxième allèle VHL dans ces lésions.
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