Résumé selectionné

Rationnel

L'alimentation est un facteur environnemental susceptible d'influencer la genèse d'un cancer. La leptine régule la prise alimentaire. Son rôle dans le cancer colo-rectal (CCR) a été controversé. Son faible taux circulant est témoin d'une dénutrition et altère le pronostic et son excès semble favoriser la croissance tumorale. Notre but est d'évaluer son rôle pronostique dans le CCR.
 

Matériels et Méthodes

La collection biologique du CHU a permis l'analyse de 171 patients (hors HNPCC) pour qui des tissus tumoraux et normaux, et les données clinico-pathologiques étaient disponibles. La leptine a été mesuré (ELISA) dans le sérum (disponible pour 80 % des patients) au moment de la coloscopie. Le récepteur de la leptine a été quantifié dans la tumeur [Rt-PCR, Western blot, Immunohistochime (IHC) quantitative], le phénotype d'instabilité des microsatellites (MSI, étudié par PCR pentaplex et IHC), la densité cellulaire CD3, CD8, LyTreg (FoxP3), T cytotoxique, ainsi que les cytokines (IL6,IL8, IL17, TGFbeta, perforine, granzymeA) ont été mesurés (RT-PCR) dans le microenvironnement tumoral. Le modèle tumoral in vivo de souris Nude (xénogreffe de la lignée HT29) et des lignées cellulaires de cancer colique (HT29, Caco2, HCT116, HCT116-Ch3) ont été utilisés. Les cellules préalablement traitées par la leptine ont été cultivées seules et en présence de la lignée Jurkat ou des lymphocytes T circulants humains (sujets sains).
 

Résultats

Le suivi moyen des malades a été de 18 mois et leur survie actuarielle était liée à la surexpression du récepteur de la leptine au sein de la tumeur (versus muqueuse colique normale homologue) indépendamment de la leptinémie sérique, de la classification TNM, du sexe ou de l'âge (modèles de Cox et de Kaplan Meier). Cette surexpression s'accompagnait (in vitro et in vivo) d'une surexpression de cytokines inflammatoires à partir de cellules coliques tumorales et d'un recrutement de cellules T cytotoxiques dans le microenvironnement tumoral. La leptine a stimulé les cellules coliques tumorales (augmentation de NFkB) dans les tumeurs coliques greffées à la souris Nude et dans les modèles de coculture (cellules coliques tumorales - cellules immunitaires) de façon spécifique. Les cellules tumorales à leur tour entraînaient une surproduction de cytokines et chemokines et un recrutement de cellules T cytotoxiques. La capacité des cellules tumorales à recruter ces cellules T était plus élevée en cas de haut niveau de MSI. Cette observation était en cohérence avec le niveau plus élevé des chémokines mesurées dans les tumeurs MSI (n = 31) que celui mesuré dans des tumeurs MSS (n = 140).
 

Discussion

La sur-expression du récepteur de la leptine est un marqueur pronostique indépendant. Elle s'accompagne d'une meilleure réponse immunitaire anti-tumorale. Les modèles in vitro et in vivo confirment le rôle pivot du colonocyte dans l'initiation de la réponse immunitaire où le profil MSI accroit l'antigénicité.
 

Conclusion

La leptine influence la réponse immunitaire via la cellule tumorale colique. La restauration nutritionnelle chez les patients atteints de CCR pourrait permettre de soutenir et de potentialiser cette réponse immunitaire.