Résumé selectionné
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jeudi 19 mars 2009 |
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Poster |
P Nahon (1); A Sutton (2); H Akouche (1); P Ruffat (3); M Ziol (1); C Laguiller (2); N Charnaux (2); JC Trinchet (1); L Gattegno (2); M Beaugrand (1);
(1) Bondy - FRANCE
(2) Bobigny - FRANCE
(3) Paris - FRANCE
Mots clés :
43 Cirrhose
60 Biologie Moléculaire, Génétique
71 Foie, Voies Biliaires
Rationnel
Des polymorphismes génétiques affectant l'activité d'enzymes antioxydantes pourraient influencer la carcinogénèse hépatique d'origine alcoolique. Dans la mitochondrie, la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) transforme l'anion superoxyde en peroxyde d'hydrogène (H2O2), qui peut être transformé par la myéloperoxydase (MPO) en anion hypochlorite (ClO-), hautement réactif, ou diffuser hors de la mitochondrie où il sera transformé par la catalase (CAT) peroxysomale en eau. Les dimorphismes Ala16Val-MnSOD, G463A-MPO et T262C-CAT confèrent une activité enzymatique respectivement accrue pour les allèles Ala-MnSOD, G463-MPO et T262-CAT.
Patients et Méthodes
Dans une cohorte de 190 patients alcooliques ayant une cirrhose et suivis prospectivement pour le dépistage du carcinome hépatocellulaire (CHC), les génotypes associés à ces trois enzymes ont été déterminés. La teneur hépatique en fer a été évaluée sur la biopsie hépatique initiale selon le score semi-quantitatif de Deugnier modifié.
Résultats
Au cours du suivi, 51/190 (26,8 %) malades ont développé un CHC. L'allèle Ala-MnSOD était associé à une incidence actuarielle plus élevée de CHC (RR = 3,6 [95 %CI : 1,4-9,4], Logrank = 0,001, incidence à 5 ans : 25,0 % vs 9,1 %,), de même que l'allèle G-MPO (RR = 4,7 [95 %CI : 2,2-11,1], LogRank< 0,0001, incidence à 5 ans : 30,8 % vs 0 %), alors que le dimorphisme T262C CAT n'avait aucun effet (Logrank = 0,5). Quatre groupes de malades ont été constitués en fonction de l'association des génotypes de la MnSOD et de la MPO rendant compte d'une production croissante de H2O2 et ClO- [Groupe 1 : 2Val-MnSOD/1ou2A-MPO (10,1 %) ; groupe 2 : 2Val-MnSOD/2G-MPO (13,7 %) ; groupe 3 : 1ou2Ala-MnSOD/1ou2A-MPO (25,4 %) ; groupe 4 : 1ou2Ala-MnSOD/2G-MPO (50,7 %)]. Le score de fer hépatique augmentait progressivement dans chaque groupe (0,4 vs 0,7 vs 2,2 vs 2,9 respectivement, P = 0,001), tandis qu'un risque accru de survenue du CHC était noté dans le groupe majoritaire (groupe 4 : 1ou2Ala-MnSOD/2G-MPO : RR = 2,3 [95 %CI : 1,5-3,5], Logrank < 0,0001, incidence à 5 ans : 37,1 % vs 4,4 % dans les 3 autres groupes).
Conclusion
L'hétérogénéité génétique d'enzymes antioxydantes responsable de la production mitochondriale de H2O2 et ClO- conditionne la surcharge hépatique en fer et a une influence majeure sur le risque de CHC au cours de la cirrhose alcoolique.