Une anomalie du gène MDR3, codant une P-glycoprotéine impliquée dans le transport biliaire des phospholipides, a été rapportée chez 2 enfants atteints de PFIC3 , cholestase héréditaire d'origine hépatocellulaire, dont le phénotype n'a pas été précisément décrit. Le but de ce travail a été de préciser le phénotype de cette maladie hépatique et de rechercher chez 31 patients si des anomalies du gène MDR3 sont à l'origine de cette cholestase. Des mutations de MDR3 ont été recherchées par séquençage après RT-PCR ou PCR-SSCP. L'expression hépatique de MDR3 a été étudiée par immunohistochimie chez 12 patients. Les phospholipides biliaires ont été dosés chez 9 patients. Les premiers signes de la maladie sont apparus entre l'âge de 1 mois et 20 ans. L'évolution a été caractérisée par l'apparition d'une hypertension portale et parfois d'une insuffisance hépatocellulaire. Une transplantation hépatique a été réalisée chez 18 patients à un âge moyen de 7,5 ans. L'histologie hépatique a montré un aspect de cirrhose biliaire et des voies biliaires intra et extra-hépatiques perméables et d'aspect normal. L'analyse de séquence de MDR3 a retrouvé 16 mutations différentes chez 17 patients. Quatre mutations induisent un décalage du cadre de lecture, 2 sont non sens et 10 sont faux sens. Une autre mutation faux sens représentant probablement un polymorphisme était présente chez 5 patients. Les mutations étaient homozygotes dans 11 cas, hétérozygote composite dans 1 cas et hétérozygotes dans 10 cas. Chez 9 patients aucune mutation n'a été identifiée. Dans la plupart des cas, les mutations de MDR3 étaient associées à une absence ou à une faible détection canaliculaire de la protéine MDR3 et chez tous les patients étudiés à une faible proportion de phospholipides biliaires (% moyen des lipides biliaires totaux : 6,5 ; Normale = 20). Le statut hétérozygote des parents a été prouvé chez les 10 couples étudiés. Au moins 1 épisode de cholestase gravidique est survenu chez 3 mères hétérozygotes. Par comparaison avec les patients portant une mutation à l'origine d'une protéine tronquée, les patients avec une mutation faux sens avaient une maladie moins sévère et une meilleure réponse au traitement par l'acide ursodésoxycholique. Ces résultats montrent qu'au moins la moitié des patients avec un phénotype PFIC3 ont une mutation de MDR3. Un déficit de MDR3 peut être impliqué dans la cholestase gravidique et doit être discuté chez le jeune adulte avec une cirrhose biliaire inexpliquée.
