Résumé selectionné

L'activation spontanée du trypsinogène se produisant dans le pancréas est normalement contrôlée par un mécanisme adéquat. Plusieurs mutations du gène du trypsinogène cationique ont été récemment associées à la pancréatite chronique héréditaire (PCH). On pense que la trypsine formée échappe dans ce cas aux mécanismes de contrôle, l'accumulation de trypsine active conduisant alors à la PCH. Les mécanismes moléculaires impliqués restent cependant à découvrir.

Ce travail a eu pour objectif de comparer in vitro l'influence de l'expression de trypsine (Ti), de trypsinogène sauvage (Tg) et de deux formes de trypsinogène associés à la PCH portant les mutations R122H et N29I sur la survie de la lignée pancréatique AR4-2J. Ces cellules ont été transfectées par un vecteur permettant l'expression contrôlée des protéines (système Tet-on) ainsi que par un traceur permettant d'évaluer leur viabilité, la green fluorescent protein (GFP).

L'expression de Ti induit la mort cellulaire, de façon dose-dépendante. Par ailleurs, l'expression de Tg est sans effet mais celle de l'un ou l'autre des Tg mutants induit également la mort cellulaire. L'addition de Foy (inhibiteur spécifique de l'activité trypsine) au milieu de culture diminue significativement la mortalité des cellules exprimant de fortes quantités de Ti ou de Tg mutants mais n'améliore pas la survie quand de faibles quantités sont produites.

L'apparition d'une activité Ti dans une cellule pancréatique peut donc, comme on le supposait, entraîner sa mort. Contrairement au Tg sauvage, les Tg mutés associés à la PCH ont le même effet et leur action est inhibée par le Foy. Ces résultats confortent l'hypothèse selon laquelle l'autolyse spontanée des Tg mutés produit une forme de Ti échappant aux systèmes de défense de la cellule, dont l'accumulation conduit à la destruction progressive du parenchyme et à la fibrose constatées au cours de la PCH.