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La P-glycoprotéine (P-gp) est une protéine d'efflux responsable de la multirésistance de nombreuses tumeurs cancéreuses aux chimiothérapies. En 1987, Thiebault et coll. [1] ont démontré que la P-gp était également exprimée à l'état normal chez l'homme dans l'intestin grêle, le côlon, le foie, le tubule rénal, le cerveau, le placenta, les testicules, agissant comme une barrière contre la pénétration des médicaments et xénobiotiques dans l'organisme [2]. Au niveau de l'intestin grêle, la P-gp est localisée le long de la bordure en brosse des entérocytes de la muqueuse intestinale. Le rôle assuré par la P-gp de barrière contre l'absorption intestinale des médicaments dépend étroitement de son niveau d'expression au site d'absorption d'un médicament donné.

Nous avons examiné la distribution de la P-gp le long de l'intestin grêle de 4 donneurs humains non-apparentés. Les homogénats de muqueuse intestinale préparés après avoir récupéré la couche superficielle de celle-ci ont été analysés par Western blot et le niveau d'expression de la P-gp était déterminé par le ratio P-gp/villin, la villin étant exprimée exclusivement au niveau des entérocytes humains matures.

Chez tous les donneurs, le ratio P-gp/villin augmentait le long de l'intestin grêle. Ce ratio variait d'un facteur 4 au niveau duodénal et du jéjunum proximal, d'un facteur 3 au niveau jéjunal et d'un facteur 2 à 4 au niveau iléal distal. La variabilité intra-individuelle du ratio P-gp/villin était identique chez tous les donneurs, variant d'un facteur 1,5 à 3. L'expression de la P-gp intestinale mesurée sur un homogénat de cellules Caco-2 traitées par de la vitamine D3 active (pour augmenter l'expression de cytochrome P450 3A4 intestinal [3]) était représentative du niveau d'expression iléal de nos 4 donneurs, tandis que le niveau d'expression de la P-gp sur des homogénats de cellules Caco-2 non traitées représentait le niveau d'expression duodéno-jéjunal proximal de nos donneurs.

Ces résultats confirment que, pour les substrats de la P-gp tel que la ciclosporine et autres immunosuppresseurs ou les antiprotéases, le site d'absorption intestinale peut représenter une source importante de variabilité inter-individuelle dans la biodisponibilité et l'efficacité des médicaments.

1. Thiebault et al. Proc Natl Acad Sci (USA) 1987 ; 84 : 7735-8.

2. Ambudkar et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999 ; 39 : 361-98.

3. Schmiedlin-Ren et al. Mol Pharmacol 1997 ; 51 : 741-54.