Résumé selectionné

	Mardi 1 avril 2003
	Tronc Commun 5 : Recherche - Biologie
	AP0019

EFAVIRENZ INDUIT SPECIFIQUEMENT LE CYP3A4 HEPATIQUE ET NON INTESTINAL : ETUDE CLINIQUE CHEZ 24 SUJETS

⁽¹⁾ S Mouly, ⁽²⁾ KS Lown, ⁽²⁾ PB Watkins
⁽¹⁾Medecine Interne A, Hôpital Lariboisière, Paris
⁽²⁾GCRC, University of North Carolina, Cb#7600, Chapel Hill, NC, USA

Mots clés :
38 Métabolisme, Maladies Génétiques
52 Infections Par Le Vih, Sida
16 Biologie De L'entérocyte,Transport Épithélial, Absorption

Buts

Evaluer les capacités de l'analogue non nucléosidique efavirenz (SUSTIVA^®) à induire le cytochrome P450 (CYP) 3A4 hépatique et/ou intestinal, et la P-glycoprotéine (P-gp) entérocytaire.

Méthodes

Nous avons randomisé 24 sujets sains (23 hommes, une femme) pour recevoir efavirenz (200 ou 400 mg par jour oralement) ou un placebo (n = 8 dans chaque groupe) pendant 10 jours. L'activité CYP3A4 hépatique a été évaluée à 9 reprises (J1 [avant la première prise] jusqu'à J32) par le test respiratoire à l'érythromycine marquée au ¹⁴C (¹⁴C-ERMBT) [1]. Des biopsies duodénales ont été obtenues par endoscopie avant (J0) et après (J11) le traitement par efavirenz pour mesurer l'induction du CYP3A4 et de la P-gp intestinales par immunoblot. Les concentrations plasmatiques d'efavirenz ont été mesurées par HPLC.

Résultats

Le ¹⁴C-ERMBT était augmenté par efavirenz de manière concentration et temps-dépendante, avec une induction maximale du CYP3A4 hépatique de 55 % à 400 mg, comparée à 32 % à 200 mg (p = 0,015), et à 16 % dans le groupe placebo (p = 0,01, comparés aux doses de 200 et 400 mg). L'aire sous courbe (à l'état d'équilibre) à J10 d'efavirenz était positivement corrélée au niveau d'induction du CYP3A4 lorsque les deux doses 200 et 400 mg étaient combinés (rs = 0,509, p = 0,04). En revanche, aucun effet inducteur d'efavirenz sur le CYP3A4 et la P-gp intestinales n'était mis en évidence.

Conclusion

Efavirenz est un inducteur du CYP3A4 hépatique chez le sujet sain recevant 200 ou 400 mg par jour. L'importance du pouvoir inducteur est en partie corrélée aux concentrations sériques d'efavirenz En revanche, efavirenz n'a pas induit le CYP3A4 ni la P-gp intestinale. Nous pensons que c'est le premier exemple d'induction spécifique du CYP3A4 hépatique chez l'homme. De plus cette étude clinique chez l'homme démontre, contrairement aux études in vitro sur fraction microsomes hépatiques, et in vivo chez le rat et le chien réalisées préalablement à son autorisation de mise sur le marché, qu'efavirenz n'est pas un substrat du CYP3A4 chez l'homme.

1. Watkins. Pharmacogenetics 1994 ; 4 : 171-84.

Gastroentérologie clinique & biologique 2003; 27, HS1, 0399-8320