Résumé selectionné

Les anomalies héréditaires de synthèse des acides biliaires primaires sont des causes de cholestase et/ou d'insuffisance hépatocellulaire de l'enfant, accessibles à un traitement par les acides biliaires primaires. Un déficit primaire en Δ⁴-3-oxostéroïde 5β-réductase (OMIM 604741) doit être évoqué s'il existe une majorité d'acides biliaires urinaires atypiques (> 70 %) avec une structure nucléaire de type 3-oxo- Δ⁴. Cependant, ces acides biliaires atypiques peuvent aussi être présents de manière non spécifique en cas d'une autre maladie sévère du foie, rendant le diagnostic de déficit primaire incertain. Le but de cette étude a été de rechercher des mutations du gène codant la Δ⁴-3-oxostéroïde 5β-réductase (SRD5B1 ou AKR1D1) chez des enfants avec des signes évocateurs de déficit primaire.

Deux jumelles nées de parents non consanguins ont été explorées pour une cholestase néonatale et une insuffisance hépatocellulaire de cause inconnue, associées à une activité sérique normale de la gGT, une concentration sérique normale d'acides biliaires, une stéatorrhée, une carence en vitamine liposolubles, et une absence de prurit. L'analyse des acides biliaires urinaires et sériques en chromatographie gazeuse et spectrométrie de masse a montré que 90 % des acides biliaires étaient sous forme de précurseurs 3-oxo-Δ⁴ des acides biliaires primaires, avec peu ou pas d'acides biliaires primaires. Un traitement par acide cholique, institué il y a plus de 5 ans, a permis une amélioration ou une normalisation clinique, biologique et histologique, ainsi qu'une très forte diminution des acides biliaires atypiques. La séquence complète des 9 exons du gène (SRD5B1) et des jonctions introniques correspondantes a été analysée après amplification par PCR de l'ADN génomique lymphocytaire. Les ADN des parents et des contrôles ont été analysés par séquençage ou par restriction enzymatique.

Chez les 2 jumelles, l'analyse de séquence a permis d'identifier deux substitutions hétérozygotes non conservatrices d'acides aminés, P133R (467C > G) dans l'exon 4 et R261C (850C > T) dans l'exon 7. Ces mutations n'ont pas été retrouvées sur 100 chromosomes contrôles, ce qui permet d'exclure un polymorphisme fréquent, et concernent des acides aminés conservés. Chaque parent était hétérozygote pour une des 2 mutations confirmant la présence de 2 allèles mutés chez les enfants et leur statut hétérozygote composite.

La recherche de mutations du gène SRD5B1 permet d'établir le diagnostic de déficit génétique en Δ⁴-3-oxostéroïde 5β-réductase et en présence d'une acidurie biliaire 3-oxo-Δ⁴, de le distinguer d'un déficit secondaire. Un traitement par les acides biliaires primaires est uniquement justifié en cas de déficit génétique et doit permettre une évolution favorable. Ces résultats moléculaires confirment le mode de transmission autosomique récessif de la maladie et rendent possible un diagnostic anténatal.