Résumé selectionné

Le système endocrine digestif peut être la cible de tumeurs neuroendocrines (TNE) survenant notamment dans le cadre du syndrome de la néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM1). Ce syndrome héréditaire à transmission autosomique dominante est associé à des mutations portées par le gène suppresseur de tumeur MEN1. Ce gène, cloné en 1997, code pour la protéine ménine dont la fonction reste inconnue à ce jour. La ménine interagit avec de nombreux partenaires protéiques. Cependant la signification biologique et le rôle fonctionnel de ces interactions dans les cellules endocrines, en général, restent à élucider.

Afin de comprendre le rôle de ménine dans les cellules endocrines digestives, nous avons développé de nouveaux modèles cellulaires, indispensables pour nos études mais encore non disponibles. Nous avons ainsi mis au point des lignées endocrines dans lesquelles le niveau d'expression de la ménine (normale ou mutée) est modulable et contrôlable dans le temps. Pour cela, nous avons établi un système d'expression conditionnelle de type « Tet-on » dans des cellules de la lignée béta pancréatique INS-1, qui permet la surexpression conditionnelle de la ménine lorsque la doxycycline est ajoutée au milieu de culture des cellules.

Les conséquences fonctionnelles liées à la surexpression de la protéine ménine normale dans ce système ont été étudiées en terme d'effets sur la prolifération cellulaire et sur la transcription. Les résultats obtenus montrent que la surexpression de ménine normale est corrélée à une diminution du nombre de cellules viables après 120 h de culture, en accord avec un rôle suppresseur de tumeur. Des expériences sont en cours afin de déterminer s'il s'agit d'effets sur la régulation du cycle cellulaire, ou sur la survie des cellules, notamment, sur l'apoptose. Parallèlement, une diminution de l'activité du promoteur du gène de l'insuline co-transfecté dans ces cellules est également observé, suggérant que ce gène puisse être une cible de la protéine ménine dans les cellules pancréatiques. Des expériences sont en cours afin de déterminer quelles sont les séquences du promoteur, les facteurs de transcription et les mécanismes de transduction mis en jeu.

En conclusion, nous disposons d'un système cellulaire original qui permettra d'obtenir des informations fondamentales concernant certaines fonctions de la ménine dans les cellules endocrines. Un autre aspect fondamental est que ce système permet la surexpression de formes mutées de la protéine. Utilisé comme test fonctionnel pour les mutations faux-sens du gène MEN1, il apportera un complément d'information majeur aux tests génétiques, en particulier concernant l'implication définitive de ce type de mutations dans la genèse des tumeurs endocrines liées au syndrome MEN1.