Résumé selectionné

	mardi 6 avril 2004
	Poster

Le tauro beta-muricholate, un agent hépatoprotecteur, résiste au métabolisme hépatique

JC Montet⁽²⁾ , M Parquet⁽¹⁾ , C Aubert⁽²⁾ , AM Montet⁽²⁾ UPRES EA 3286

⁽¹⁾ Laboratoire de Physiologie de la Nutrition, Université Paris-Sud, Orsay
⁽²⁾ Laboratoire de Pharmacodynamie, Faculté de Pharmacie, Marseille

Mots clés :
28 Acides Biliaires : Synthèse
29 Formation De La Bile
30 Cholestase

Introduction

Pour traiter les maladies chroniques cholestatiques par des sels biliaires hépatoprotecteurs, il est important que ceux-ci soient résistants aux métabolismes hépatique et intestinal. Au niveau du foie, on ne connait pas les effets de la tauroconjugaison de la chaîne latérale sur la stabilité des sels biliaires cytoprotecteurs 7bhydroxylés : bmuricholate (bMC) et ursodésoxycholate (UDC). L'objet de ce travail est d'étudier le métabolisme hépatique du tauro-bmuricholate (TbMC) et du tauro-ursodésoxycholate (TUDC) chez le rat et de le comparer à celui des sels biliaires non conjugués bMC et UDC.

Matériels et Méthodes

Trente deux rats mâles Sprague-Dawley sont infusés IV avec bMC, UDC, TbMC ou TUDC (2 mmol/min/kg) après déplétion du pool des sels biliaires endogènes. La cholérèse est mesurée et la composition en sels biliaires est déterminée par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse.

Résultats

Les 4 sels biliaires sont efficacement captés par le foie et sécrétés dans la bile (> 95 %). La cholérèse est identique dans les 4 groupes. La conjugaison à la taurine est exclusivement représentée ; il n'y a ni glucuronidation, ni glycoconjugaison.

L'infusion de bMC ou d'UDC conduit à la sécrétion biliaire de TbMC ou de TUDC et d'un métabolite insaturé D₂₂ TbMC (11 %) ou D₂₂ TUDC (12 %). La présence d'une double liaison D_22, au niveau de la chaîne latérale, a été identifiée en mode ionisation chimique et en mode impact électronique ainsi qu'à l'aide d'isotopes stables. A l'inverse, l'infusion de TUDC ou de TbMC ne donne pas de métabolite.

Conclusion

Conclusions

Nos résultats démontrent que :

1) les sels biliaires bMC et UDC sont partiellement métabolisés au niveau du foie en dérivés D₂₂.
2) la tauroconjugaison interdit ce métabolisme et permet ainsi de conserver l'intégrité des sels biliaires TbMC et TUDC.

Sachant que chez l'homme le bMC, contrairement à l'UDC, n'est pas dégradé par la flore intestinale en lithocholate hépatotoxique, il apparaît que le TbMC présente les critères de stabilité nécessaires à un usage thérapeutique au long cours.