Résumé selectionné

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) se développe dans 80 % des cas sur un foie cirrhotique, organe pré-néoplasique. Tant la pioglitazone (PGZ) que le lanréotide (LAN) ont montré un effet inhibiteur sur la croissance de lignées cellulaires de CHC. Objectifs : analyser l'effet dans un modèle de carcinogenèse hépatique chez le rat, de la PGZ et du LAN sur le développement de nodules pré-néoplasiques.

Des nodules pré-néoplasiques ont été induits chez 30 rats Wistar par 2 injections intra-portales de diéthylnitrosamine, 150 mg/kg à 2 semaines d'intervalle. Ensuite, de l'acétylaminofluorène (AAF) 20 mg/kg a été administrée par gavage pendant 3 (groupe A) ou 6 (groupe B) semaines. Ces deux groupes ont été subdivisés en 3, recevant soit de la PGZ à la dose de 0,01 % du poids corporel, soit du LAN (3 mg/kg en intramusculaire /2 semaines), soit rien (groupe CTL). Des analyses en immunohistochimie (IHC) ont été réalisées sur des coupes enrobées paraffinées, en utilisant l'anticorps dirigé contre la glutathion S-transférase placentaire du rat (GSTp), un marqueur de lésions pré-néoplasiques, le Ki67 étant utilisé comme marqueur de la prolifération et l'anti-caspase 3 clivée (Casp3) comme marqueur d'apoptose. Les zones GSTp (+) ont été mesurées sur toutes les coupes, exprimées comme le rapport surface marquée / surface totale et comparées entre les groupes. GSTp a également été quantifiée par western Blot (WB) sur des homogénats de foie. La prolifération et l'apoptose étaient quantifiées en comptant le nombre de noyaux marqués par Ki67 et Casp3 sur au moins 1000 noyaux GSTp (+) et (-). Les résultats ont été exprimés en % par rapport aux valeurs du groupe CTL, fixées à 100 % pour le WB, et en % de cellules marquées pour les analyses en IHC.

Dans le groupe A (AAF 3 semaines), 41,6 ± 33,6 % de la surface était marquée au GSTp dans le groupe CTL. Dans le groupe PGZ, la surface GSTp (+) était significativement diminuée (6,95 ± 4,3 % ; p = 0,027), comme dans le groupe LAN (19,7 ± 9,7 %), bien que de manière non significative. Les analyses par WB ont confirmé ces résultats. Les cellules Ki67 (+) étaient significativement en moindre nombre dans le groupe PGZ par rapport au groupe CTL (11,8 ± 3,5 % versus 25,5 ± 1,8 % ; p = 0,027), mais pas dans le groupe LAN. Le nombre de cellules marquées par Casp3 n'était pas différent dans les 3 groupes. Dans le groupe B (AAF 6 semaines), la surface GSTp (+) occupait 65,2 ± 13,5 % des coupes du groupe CTL. Dans les groupes PGZ et LAN, les surfaces GSTp (+) étaient significativement réduites, à 40,6 ± 12,7 % et 43,5 ± 16,4 % respectivement (p = 0,027). Ceci a été confirmé par WB dans le groupe PGZ uniquement (43,6 % du groupe CTL, p = 0,04). Les pourcentages de cellules marquées par KI67 et Casp3 n'étaient pas différents entre les groupes.

La pioglitazone, à la différence du lanréotide, a permis une réduction significative des lésions pré-néoplasiques dans les deux groupes étudiés de ce modèle. Le mécanisme de cette réduction implique plutôt l'inhibition de la prolifération que l'induction d'apoptose.