Résumé selectionné

Chez les malades atteints de cirrhose alcoolique, le risque de développer un carcinome hépatocellulaire (CHC) diffère d'un sujet à l'autre, possiblement en raison de facteurs génétiques. Deux polymorphismes génétiques altérant les deux enzymes antioxydantes mitochondriales, la superoxyde dismutase à manganèse (MnSOD) et la glutathion peroxydase (GPx1), ont été étudiés. La MnSOD transforme l'anion superoxyde en peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), qui est transformé en eau par la GPx1. S'il n'est pas dégradé, l'H₂O₂ pourrait : a) induire le récepteur de la transferrine et augmenter le fer hépatique et b) réagir avec ce fer pour former le radical hydroxyle, génotoxique.

Dans une cohorte de 183 patients alcooliques ayant une cirrhose sans CHC à l'inclusion et suivis prospectivement pour le dépistage du cancer, les génotypes associés à ces deux enzymes, dont les conséquences fonctionnelles sont déjà connues, ont été déterminées après extraction d'ADN, PCR et RFLP. La teneur hépatique en fer a été déterminée sur la biopsie hépatique initiale selon un score semi-quantitatif.

Les cirrhotiques ayant à la fois deux allèles Val-MnSOD (faible production d'H₂O₂) et deux allèles Pro-GPx1 (forte élimination de l'H₂O₂) sont protégés du risque de développer un cancer (test de tendance de Mantel-Haenszel : 0,008 ; Log rank : 0,0002). Chez ces sujets 2Val-MnSOD/2Pro-GPx1, l'incidence d'un CHC est de 0 % (0/24) contre 23 % (5/22), 36 % (20/26) et 39 % (26/70), chez les sujets 2Val-MnSOD/1ou2Leu-GPx1, 1ou2Ala-MnSOD/2Pro-GPx1, 1ou2Ala-MnSOD/1ou2Leu-GPx1, ces derniers ayant au contraire à la fois une forte production et une faible élimination d'H₂0₂. Le pourcentage de malades avec du fer hépatique décelable par la coloration de Perls augmente parallèlement selon ces génotypes : 22 %, 28 %, 50 %, et 53 %, respectivement (test de tendance : 0,0054), et la présence de fer décelable est un facteur de risque du CHC (Log rank : 0,0002, RR : 3,40). Par contre, les malades de ces quatre groupes génotypiques ne diffèrent pas pour l'âge, le sexe, le score de Child-Pugh, la consommation initiale d'alcool ou le pourcentage de sujets abstinents en fin d'étude.

Nos résultats suggèrent que, chez le cirrhotique alcoolique, l'H₂O₂  pourrait jouer un rôle fondamental dans la cancérogénèse hépatique, d'une part en augmentant la teneur hépatique en fer et d'autre part, en réagissant avec ce fer, pour former le radical hydroxyle, toxique et mutagène.