Résumé selectionné

Introduction

Il est généralement admis que la sécrétion biliaire modifie peu l’absorption intestinale de la ciclosporine Néoral ® (CsA). Cependant chez les patients traités chroniquement par cet immunosuppresseur on observe une toxicité inter-individuelle variable qui pourrait être due à la présence parfois trop importante de sels biliaires hydrophobes. Nous avons testé ce point chez des rats dont le pool des sels biliaires a été modifié par un régime enrichi en taurochénodésoxycholate (TCDC) pour le rendre proche de celui des humains ou à l’inverse, enrichi en tauroursodésoxycholate (TUDC) pour le rendre plus hydrophile.

Matériels et Méthodes

4 groupes de 7 rats ont reçu un traitement chronique de sel biliaire pendant 3 semaines.
Groupe 1 Régime standard enrichi en TCDC 0.25%
Groupe 2 Régime standard enrichi en TUDC 0.25%
Groupe 3 Régime enrichi en TCDC 0.25%, plus 55 mg/ kg/j de Néoral administré par gavage
Groupe 4 Régime enrichi en TUDC 0.25%, plus 55 mg/ kg/j de Néoral administré par gavage.
24 heures après le dernier traitement un échantillon de sang est prélevé pour l’analyse de la bilirubine, des sels biliaires, des ALAT, ASAT, et de la créatinine. Un prélèvement de bile est effectué pour l’analyse, par chromatographie en phase gazeuse, des différentes espèces de sels biliaires.

Résultats

Les rats des groupes 1 et 2 qui sont traités exclusivement par des sels biliaires ne présentent aucun signe de toxicité. Le sel biliaire administré devient majoritaire dans la bile. L’association TCDC-CsA induit une toxicité hépatique et rénale chez tous les animaux. On observe une cholestase sévère, révélée par le taux des sels biliaires sériques (90 μM vs 8 μM chez les animaux du groupe 1) ainsi que par une bilirubinémie à 6.7 μM, mais pas de cytolyse (ALAT et ASAT normales). Par ailleurs, la créatininémie est significativement augmentée (75 μM vs 45 μM, p = 0,01) L’association TUDC-CsA donne une toxicité bien moindre que celle du groupe 3. La cholestase est significativement réduite (sels biliaires sériques à 30 μM et bilirubinémie à 4.5 μM, p = 0,04). De même la créatininémie chute à 59 μM, p = 0,03. Dans la bile, TCDC hydrophobe représente 30% des sels biliaires dans le groupe 3 et TUDC 40% dans le groupe 4.

Conclusion

La cholestase et les troubles de la fonction rénale induits par le Néoral ® sont modulés par la balance hydrophile-hydrophobe du pool des acides biliaires. L’administration d’acide ursodésoxycholique chez les patients cholestatiques pourrait améliorer la tolérance à la ciclosporine.