Résumé selectionné

Introduction

Le choix entre plusieurs médicaments dans le traitement des cancers colorectaux (CCR) nécessite le développement d'outils permettant d'éclairer la décision médicale. Parmi ces outils, la pharmacogénétique occupe une place centrale. Dans cette étude nous avons caractérisé les principaux polymorphismes fonctionnels d'enzymes impliquées dans le métabolisme du CPT-11 (ABCB1, CYP3A5, UGT1A1) afin de corréler les différents génotypes avec d'une part la toxicité induite et avec la survie sans récidive.

Patients et Méthodes

400 malades opérés de CCR stade III ont été inclus dans le protocole thérapeutique (FNCLCCAccord02-FFCD9802) comparant deux chimiothérapies (LV5FU2 et LV5FU2+CPT-11). 184 blocs de tissus normaux fixés au formol et inclus en paraffine ont pu être exploité. 94 de ces 184 malades ont reçu du CPT-11. Les ADN ont été extraits à partir de ces blocs. Un génotypage a été réalisé pour caractériser les polymorphismes des gènes ABCB1 (3435C>T), CYP3A5 (6986A>G) et les deux de l'UGT1A1 un situé en position -3156 (-3156G>A) et l'autre dans la TATA box (indelTA). Ces données génotypiques ont été correlées à la survenue d'une toxicité et la survie sans récidive.

Résultats

Aucune différence significative n'a été observée dans les données démographiques et anatomocliniques entre les malades pour lesquels un fragment de tissu a pu être récupéré et ceux pour lesquels l'échantillon n'a pu être récupéré. Aucune différence significative dans les fréquences génotypiques dans les deux bras de traitements n'a été observée. Aucune différence significative n'a été observée dans la survenue d'effet toxique pour les génotypes des gènes ABCB1, CYP3A5. Concernant les polymorphismes du gène UGT1A1, il existe une différence significative dans la fréquence de survenue d'une toxicité hématologique en fonction du génotype d'UGT1A1 (-3156 G>A). Elle est en effet de 12,5%, 29,6% et 57,1% pour les malades ayant le génotype GG, AG et AA, p = 0,02. En outre la survenue d'un accident hématologique de grade 3-4 est significativement plus précoce chez les malades ayant un génotype AA que chez les autres malades. Après ajustement sur l'âge et le sexe le risque de d'un accident hématologique est 10,5 IC_95% [2,5-40] pour ce génotype. La survie sans récidive n'est pas différente en fonction des génotypes

Conclusion

La caractérisation du polymophisme -3156 du promoteur de l'UGT1A1 est prédictif de la survenue d'une toxicté hématologique sévère précoce chez les malades traités par une chimiothérapie à base de CPT11.