Introduction

Le gène MUC4 est localisé sur le chromosome 3 en q29. Son produit de traduction est une mucine membranaire de très haute masse moléculaire dont le domaine extracellulaire, fortement glycosylé, est long de 2,12 μm. De par sa localisation et sa structure, la mucine MUC4 est donc fortement impliquée dans les processus de reconnaissance cellulaire. La sur-expression de MUC4 dans de nombreux cancers épithéliaux est associée à des modifications des propriétés biologiques des cellules tumorales. Dans l'adénocarcinome pancréatique, cette sur-expression est associée à un mauvais pronostic de la tumeur. Ayant observé des modifications d'expression de MUC4, parfois associées à la répression du gène, nous avons entrepris l'étude de sa régulation par les phénomènes épigénétiques de méthylation de l'ADN et de modification des histones (acétylation et méthylation).
 

 Matériels et Méthodes

L'étude in silico des deux régions promotrices de MUC4 a révélé la présence de deux îlots CpG situés dans le promoteur proximal. Le traitement de lignées cellulaires cancéreuses pancréatiques, gastriques et coliques par deux inhibiteurs pharmacologiques, la 5-aza-2'-désoxycytidine (agent déméthylant) et la trichostatine A (inhibiteur des histone désacétylases), nous a permis de montrer l'implication de ces phénomènes épigénétiques dans la répression du gène. Par la méthode de séquençage d'ADN traité par le bisulfite de sodium, nous avons identifié les sites CpG dont la méthylation était associée à la répression de MUC4. Par immunoprécipitation de chromatine, nous avons analysé les modifications des histones associées au promoteur.
 

 Résultats

Le promoteur proximal de MUC4 est fortement méthylé mais seule la méthylation spécifique de cinq sites CpG situés à proximité du site d'initiation de la transcription, associée à une forte désacétylation des histones, est corrélée à la répression du gène.
 

 Conclusion

L'analyse du taux de méthylation de ces cytosines au sein du promoteur de MUC4 pourrait s'avérer être un outil diagnostique et/ou pronostique précieux dans les étapes précoces de la carcinogenèse.