Objectif

L'interleukine 15 est une cytokine proinflammatoire impliquée dans la pathogénie de plusieurs maladies inflammatoires chroniques dont la maladie coeliaque. La voie Smad3-TGF-beta joue un rôle immunorégulateur central dans l'intestin en s'opposant à de nombreux signaux proinflammatoires. Le but de ce travail a été de déterminer pourquoi les effets proinflammatoires de l'IL-15 ne peuvent être efficacement contrôlés par le TGF-beta dans la maladie coeliaque.
 

 Matériels et Méthodes

Les effets de l'IL-15 sur la signalisation du TGF-beta ont été étudiés dans les lymphocytes T et dans la muqueuse intestinale de sujets contrôles et de patients coeliaques en combinant cultures cellulaires et organotypiques, immunohistochimie, cytométrie en flux, PCR en temps réel, gels retards et western blot.
 

 Résultats

IL-15 inhibe la voie de signalisation Smad3-dependante du TGF-beta dans les lymphocytes T humains en aval de la translocation nucléaire de Smad3. L'effet inhibiteur de l'IL-15 est associé à une activation prolongée de JNK et contrecarré par des oligonucléotides c-jun antisens, un résultat en accord avec la capacité de phospho-c-jun à inhiber la fixation des complexes Smad3 au DNA. Dans la maladie coeliaque active, la transcription des gènes dépendants de Smad3 est altérée en réponse au TGF-beta dans les lymphocytes et les biopsies parallèlement à une augmentation massive de l'expression de phospho-c-jun. Un anticorps anti-IL15 ou des anti-sens c-jun inhibent l'expression de phospho-c-jun et simultanément restaurent la transcription TGF-beta-Smad dependante dans les biopsies de maladie coeliaque active, en particulier celle de TTP, un gène contrôlant négativement l'expression de nombreuses cytokines proinflammatoires. Enfin, les antisens c-jun diminuent la transcription de l'IFN-, un gène proinflammatoire sous le contrôle négatif du TGF-.
 

 Conclusion

Les altérations de voie de signalisation du TGF-beta induites par l'IL-15 pourraient initier et entretenir l'inflammation intestinale dans la maladie coeliaque. Plus généralement, nos données démontrent un nouveau mécanisme à l'origine des effets proinflammatoires très puissants de l'IL-15 et confortent l'hypothèse que l'IL-15 est une cible thérapeutique importante dans les maladies inflammatoires associées avec une élévation irréductible d'IL-15.