Introduction

L'interférence à l'ARN est un processus cellulaire permettant la régulation de l'expression génique au niveau transcriptionnel et post-transcriptionnel. La spécificité de cette répression provient de petits ARN guides d'une vingtaine de nucléotides, les « siRNA » et les « microRNA » (miARN). La carcinogenèse pancréatique est associée à l'apparition d'anomalies de la différentiation et de l'expression du génome. Ainsi, certains miARN exercent des propriétés oncogéniques et/ou anti-oncogéniques dans de nombreux modèles tumoraux et plus particulièrement, les miARN de la famille Let-7 sont présentés comme des inhibiteurs de la prolifération cellulaire, avec contrôle négatif de l'expression du proto-oncogène RAS. Le but de ce travail était de déterminer l'expression et le rôle des miARN, et plus particulièrement de Let-7, dans l'adénocarcinome pancréatique.
 

 Matériels et Méthodes

L'expression des microARN impliqués dans le contrôle positif (miR-211, miR-301) ou négatif (miR-21, miR-221, miR-222, miR-16, miR-15a, miR17-5p, Let-7a) de la prolifération cellulaire est mesurée par RT-PCR quantitative Taqman à partir d'ARN d'adénocarcinomes pancréatiques issus d'exérèses chirurgicales et de lignées cellulaires dérivées de cancers pancréatiques. L'expression de Let-7a dans le matériel cellulaire prélevé par cytoponctonctions guidées sous échoendoscopie (EUS-FNA) chez des patients porteurs de cancer pancréatique est réalisée par RT-PCR quantitative, puis confirmée par RT-PCR in situ sur lame.
 

 Résultats

Nous rapportons la sous-expression des miARN impliqués dans le contrôle négatif de la prolifération cellulaire dans les exérèses chirurgicales d'adénocarcinomes pancréatiques, et dans les lignées cellulaires qui en dérivent. En parallèle, nous démontrons la surexpression de miR-211 et miR-301 dans ces échantillons. Plus particulièrement, Let-7, inhibiteur de ki-RAS, est détectable dans le tissus sain adjacent péritumoral, alors que son expression est perdue dans les cellules stromales et tumorales. De plus, nous rapportons l'absence d'expression de Let-7 dans 70% d'adénocarcinomes prouvés histologiquement collectés par EUS-FNA. Enfin, la ré-expression de Let-7 par transfection de cellules dérivées de cancer pancréatique est suivie d'une diminution drastique de la survie et de la prolifération cellulaire.
 

 Conclusion

Cette étude dresse un premier profil d'expression des miARN impliqués dans le contrôle de la prolifération cellulaire dans l'adénocarcinome pancréatique. Nos résultats démontrent une sous-expression générale des miARN « antioncogénique », alors que l'expression de miARN impliqués dans le contrôle positif de la prolifération est augmentée. Plus particulièrement, l'expression du miARN anti-oncogène Let-7 est fortement réprimée dans les exérèses chirurgicales ainsi que dans le matériel issu de ponction de cancer pancréatique, ce miARN ayant des propriétés antiproliférative in vitro. Il s'agit de la première description permettant de proposer le miARN Let-7 comme une nouvel antioncogène et une nouvelle cible thérapeutique pour l'adénocarcinome pancréatique.