La présence de peptidoglycane dans le sang porte des patients cirrhotiques inhibe la régénération hépatique
A. Hollebecque, A. Louvet, S. Dharancy, E. Gantier, E. Boleslawski, F. Pruvot, P. Mathurin, L. Dubuquoy
Introduction Les mécanismes d'altération de la régénération hépatique (RH) chez les patients ayant une fibrose extensive, bien que mal connus, pourraient être en partie liés à l'action des composés bactériens. Le lipopolysaccharide (LPS) a été le plus étudié et inhibe la RH via une activation soutenue du TGFβ1(1). A l'inverse, le rôle du peptidoglycane (PG) reste inconnu. Les buts ont été : 1) de démontrer la présence de PG dans le sang porte et périphérique des patients cirrhotiques ; 2) d'étudier l'expression des récepteurs pour le PG (NOD1, NOD2, TLR2) au cours de la RH et ; 3) d'évaluer l'influence du PG sur la RH.
Patients et Méthodes Chez l'homme, la concentration de PG a été déterminée par ELISA dans le sang porte et périphérique au cours d'hépatectomies (14 patients cirrhotiques et 13 patients sans fibrose hépatique). La cinétique d'expression des récepteurs du PG et du TGFβ1 a été analysée par RT-PCR en temps réel après hépatectomie partielle chez des souris opérées hépatectomisées ou non. Dans un deuxième temps 4 groupes de souris C57Bl/6 ont reçu avant hépatectomie partielle (HP) des injections de sérum physiologique ou de PG ou de LPS ou de PG+LPS. La RH a été quantifiée par le rapport poids du foie/poids total de la souris et par l'index d'incorporation du BrdU.
Résultats Tous les patients cirrhotiques avaient un PG décelable dans le sang porte et périphérique par rapport à 1 seul des 13 patients contrôles (p < 0.001) et présentaient des taux significativement supérieurs : respectivement 12,54ng/mL vs 0 (p = 0,002) et 12,54ng/mL vs 1,17 (p = 0,0001). L'expression des récepteurs NOD1, NOD2 et TLR2 diminuait 6h après HP par rapport aux souris contrôles non hépatectomisées. Il n'existait plus de différence d'expression de ces récepteurs de 24 à 96h. L'injection intra-péritonéale de PG inhibait la RH dans les 48 premières heures après HP avec une diminution : a) du rapport poids du foie/poids total de 11,8% et 7% à 24 et 48h ; b) de l'index d'incorporation du BrdU à 48h (2,9% vs 9,1% (p = 0,008)). Le TGFβ1 était significativement augmenté après injection de PG comparativement au groupe contrôle (912 vs 604 unités relatives ; p = 0,048). L'inhibition de la régénération était comparable entre les 3 groupes ayant reçus des composés bactériens en terme de rapport de poids de foie/poids de la souris et d'incorporation de BrdU. A la 96ème heure, il n'existait plus de différence entre les groupes PG et LPS et les groupes contrôles.
Conclusion Les taux de PG sont très élevés dans le sang porte et périphérique des patients cirrhotiques par rapport aux contrôles. Le PG inhibe la RH au cours des 48 premières heures. Cette inhibition est similaire à celle observée avec le LPS mais sans effet synergique. L'activation de TGFβ1 pourrait être impliquée.
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