Analyse pharmacogénétique prospective des patients (pts) traités par LV5FU2, FOLFOX et FOLFIRI pour cancer colorectal métastatique (CCRM) dans le cadre de l'essai FFCD 2000-05
V. Boige, M. Castaing, M. Loriot, M. Barrois, D. Lecorre, I. Miran, C. Mulot, J. Pignon, M. Ducreux, P. Laurent-Puig
Objectif L'objectif de cette étude pharmacogénétique était d'identifier des critères prédictifs de toxicité et de réponse au LV5FU2, au FOLFOX6 et au FOLFIRI chez des patients traités pour un CCRM inclus dans l'essai FFCD 2000-05.
Patients et Méthodes L'objectif de l'essai FFCD 2000-05 était de comparer la survie sans progression après 2 lignes de chimiothérapie des pts traités soit par LV5FU2 en 1ère ligne puis FOLFOX6 en 2ème ligne, soit par FOLFOX6 d'emblée en 1ère ligne. Les pts recevaient du FOLFIRI respectivement en 3ème et 2ème ligne en cas d'échec du FOLFOX6. Un prélèvement sanguin devait être systématiquement réalisé avant traitement pour extraction d'ADN génomique. Dix-neuf génotypes ont été caractérisés au sein des gènes suivants : TS, DPD, MTHFR, ERCC1, ERCC2, GSTP, GSTM, GSTT, UGT1A1, EGFR. Les critères de jugements étaient l'incidence des toxicités hématologique (TH) et non hématologiques (TNH) à 4 mois, l'incidence d'une neurotoxicité chronique grade 2-3 à 6 mois, et la meilleure réponse à chaque traitement. Un modèle logistique a été utilisé pour rechercher une corrélation entre un génotype donné et la survenue d'une toxicité d'une part et la réponse au traitement d'autre part dans chacun des bras. Un test d'interaction a été appliqué pour mettre en évidence un effet prédictif différentiel de l'oxaliplatine.
Résultats L'analyse a pu être réalisée chez 329 (159/170 dans les bras 1/2) des 410 pts (80%) inclus dans l'étude. Il n'existait aucune différence entre les pts inclus et les pts exclus de l'analyse en termes d'âge (médian = 67), de sexe (62% d'hommes), d'état général (% PS 0/1/2 = 45/42/13), de nombre de site métastatique (> 1 = 46%), et d'antécédent de chimiothérapie adjuvante (12,5%). ERCC2-751 A/A était associé à une plus grande fréquence de TNH sous FOLFOX6 (p = 0,02). MTHFR-1298 C/C était associé à une meilleure réponse au 5-FU (p = 0,01). UGT1A1 3156A/A était associé à une plus grande fréquence de TH sous FOLFIRI (p = 0,03).
Conclusion Il s'agit de la première analyse pharmacogénétique prospective portant à la fois sur la toxicité et la réponse au traitement chez des pts avec CCRM traités par LV5FU2, FOLFOX et FOLFIRI. Certains polymorphismes paraissent prédictifs de la toxicité et de la réponse à ces traitements.
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