Recommandations
de Pratique Clinique © SNFGE, 1997
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Recommandations
de Pratique Clinique © SNFGE, 1997 |
Groupe de travail
Monsieur le Professeur Dominique BELLET, biologiste, président
du groupe, VILLEJUIF
Groupe de lecture
Monsieur Patrice BLOUIN, pharmacien biologiste, BORDEAUX
Monsieur le Docteur René THIBON, généraliste,
NIMES
Méthode généraleCes recommandations et références médicales ont été élaborées par un groupe de travail, au terme d'une analyse de la littérature scientifique et de l'avis des professionnels. Le texte a été soumis à un groupe de lecture avant d'être finalisé. Les sociétés scientifiques ont été consultées pour connaître les travaux réalisés antérieurement sur le sujet et pour proposer des personnes susceptibles de participer aux groupes.
Pour chaque thème, l'ANDEM a constitué un groupe de travail regroupant dix à quinze personnes de diverses compétences. La parité du mode d'exercice (spécialistes et non-spécialistes en CHU ou CHG, spécialistes ou généralistes libéraux) et la répartition géographique ont été prises en compte. Ces groupes de travail comprenaient un président (qui a dirigé le groupe et collecté les avis de l'ensemble des membres) et un chargé de projet (qui a collaboré directement avec le président, et a rédigé le document final afin de le proposer et de le discuter avec le groupe de travail). Un représentant de l'ANDEM a assisté chaque groupe, s'est assuré de la cohérence de la méthode de travail et a exercé une fonction de conseil auprès du chargé de projet.
Une recherche bibliographique a été réalisée par interrogation systématique des banques de données : MEDLINE, EMBASE, HealthSTAR, Cochrane et PASCAL. Elle a identifié d'une part les recommandations pour la pratique clinique et les conférences de consensus (sur dix ans en toutes langues) et d'autre part les revues de synthèse : méta-analyses, analyses de décision (sur cinq ans en langue française ou anglaise). Elle a été généralement complétée par une recherche d'essais cliniques en langue française ou anglaise, sur un ou plusieurs aspects du thème demandé. Si nécessaire, d'autres banques de données ont pu être interrogées.
Cette bibliographie obtenue par voie automatisée a été complétée par une recherche manuelle. D'une part, les membres du groupe de travail ou du groupe de lecture ont pu transmettre leurs articles. D'autre part, les sommaires de revues générales et de revues du thème concerné définis par le Chargé de projet ont été dépouillés pendant la période du 1er septembre 1996 au 28 février 1997. De plus, les listes de références citées dans les articles déjà identifiés ont été consultées.
Le chargé de projet et le président ont utilisé des grilles de lecture destinées à apprécier la qualité méthodologique et le niveau de preuve scientifique de ces documents. Les documents ont été classés selon les grilles en différentes catégories. Sur la base de cette analyse de la littérature, le groupe de travail a proposé, chaque fois que possible, des recommandations. Ces recommandations ont été basées soit sur un niveau de preuve scientifique, soit, en l'absence de preuve, sur un accord professionnel. Des propositions d'actions futures ont été formulées.
Le groupe de lecture, composé de personnalités compétentes exerçant dans différents secteurs d'activités, comprenait vingt-cinq à quarante personnes externes au groupe de travail. Les experts de ce groupe de lecture, consultés par courrier, ont donné un avis. Ces experts ont apprécié la lisibilité, la faisabilité et l'applicabilité du texte de recommandations et références. Les remarques du groupe de lecture ont été transmises au groupe de travail. Ce groupe de travail a pu modifier son texte et a validé le document final. Le texte produit par le groupe de travail a été présenté avec une bibliographie dite
" sélective " constituée des articles cités dans le texte pour argumenter les énoncés. Tous les autres articles consultés ont été regroupés dans une bibliographie dite " complémentaire ".
L'ensemble des textes de recommandations et références
ont ensuite été soumis à l'avis du conseil scientifique
de l'ANDEM. Stratégie de la recherche documentaireRecherche automatisée
Elle s'est basée sur la mise à jour des recommandations de l'American Society of Clinical Oncology paru en 1996 : " Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer " (1).
Elle a porté sur la période 1994-1997.
Les mots-clés suivants ont été utilisés :
associés à
Les mots-clés suivants ont été utilisés :
associés à :
161 références ont été obtenues lors de ces interrogations (toutes stratégies confondues avec possibilité de redondance). D'autres publications obtenues par consultation des références citées dans les articles déjà identifiés ont été utilisées.
Recherche manuelleLe sommaire des revues suivantes a été dépouillé de début septembre 1996 à fin février 1997.
167 articles ont été sélectionnés et analysés dont 82 références utilisées pour l'élaboration du texte de recommandations.
Recommandations et référencesLes dosages des marqueurs sériques, pour un même patient, doivent être effectués dans le même laboratoire et avec la même technique.
Un premier résultat supérieur aux valeurs usuelles doit être vérifié sur un autre prélèvement.
Le résultat d'un dosage de marqueur sérique doit être interprété en fonction du contexte clinique et des résultats des autres examens.
MARQUEURS SÉRIQUES ET CANCER DU SEIN
MARQUEURS SÉRIQUES ET CANCER COLORECTAL.
Argumentaire
INTRODUCTIONL'incidence importante des tumeurs du sein et des tumeurs colorectales a motivé la réalisation de recherches sur les marqueurs tumoraux. Ces marqueurs tumoraux sont des substances produites par les tumeurs, détectables dans les cellules, les tissus ou les liquides biologiques. Leur modification quantitative ou qualitative peut suggérer le développement d'un cancer et éventuellement son origine, ou la progression d'une tumeur existante.
Nous avons limité ce travail à l'étude des marqueurs sériques des cancers du sein et colorectaux.
L'utilisation des marqueurs sériques en pratique clinique doit respecter trois règles :
Compte tenu des nombreux travaux en cours sur les marqueurs tumoraux sériques en oncologie mammaire et colorectale, les recommandations devront être régulièrement actualisées.
Dans l'analyse de la littérature, le groupe de travail a considéré : l'Antigène Carcino-embryonnaire (ACE) et le Cancer Antigen 19-9 (CA19-9) pour le cancer colorectal ; le Cancer Antigen 15-3 (CA15-3) et l'ACE pour le cancer mammaire primitif (et non l'adénocarcinome d'origine inconnue).
Seules les situations où le résultat de leur dosage conduit à des décisions cliniques susceptibles d'améliorer la survie ou la qualité de vie ont été analysées.
I. Marqueurs sériques et cancer du seinPendant longtemps, l'ACE a été le seul marqueur utilisé pour le cancer du sein. En 1997, le marqueur le plus utilisé est le CA15-3.
D'autres marqueurs sont en cours d'évaluation. Il s'agit du " Mucin-like Carcinoma-associated Antigen " (MCA), " Tissue Polypeptide-Specific Antigen " (TPS), CA27-29 et CA549. Ils ne semblent pas offrir, un avantage en terme de sensibilité ou de spécificité par rapport au CA15-3.
I.1. Le CA15-3
Le CA15-3 est un antigène de différenciation de l'épithélium mammaire produit du gène MUC 1 (2). Il a été détecté grâce à deux anticorps monoclonaux :
Seuls les dosages référencés CA15-3 utilisent ces deux anticorps monoclonaux.
Le dosage du CA15-3 s'effectue, le plus souvent par une méthode immunométrique, fondée sur le principe du " sandwich " entre les deux anticorps : Immuno Radio Metric Assay (IRMA) avec traceurs radioactifs ou Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay (ELISA) avec traceurs non radioactifs.
Des études comparatives de tests mesurant le CA15-3 ont conclu à une très bonne concordance entre ces différents tests. Les différentes méthodes de mesure du CA15-3 permettent une interprétation similaire des résultats en fonction du contexte clinique (3-6). Les valeurs absolues peuvent varier significativement selon les méthodes et les laboratoires (3, 6).
Le groupe de travail a recommandé que les dosages du CA15-3 soient faits dans le même laboratoire et avec la même méthode.
Les valeurs usuelles de CA15-3 généralement admises sont inférieures à 25-30U/mL (valeur variable selon les études et les techniques de dosages).
Les causes de variations physiologiques des taux du CA15-3 sont rares (7). Il n'y a pas de différence selon le sexe (8, 9). Le tabagisme et la lactation n'ont aucune influence sur les taux sériques de CA15-3 (10, 11), par contre, parmi 134 femmes enceintes (7 à 43 semaines de gestation) 9,8 % avaient un taux de CA 15-3 supérieur à 25 U/mL (12). D'autres affections bénignes (mammaires, hépatopathies bénignes, broncho-pneumopathies, pathologies digestives inflammatoires, pathologies endocrines et maladies auto-immunes) ou malignes extra-mammaires (ovaires, colon-rectum, pancréas, hépato-biliaire, poumons, estomac, thyroïde) peuvent être associées à une élévation du taux de CA 15-3, limitant ainsi sa spécificité (tableaux 1 et 2).
Tableau 1. Affections malignes extra-mammaires associées à un taux de CA 15-3 élevé.
* Supérieur à la valeur seuil.
** Valeurs extrêmes du CA 15-3 dans la population étudiée.
Tableau 2. Affections bénignes associées à un taux de CA 15-3 élevé.
* Supérieur à la valeur seuil.
** Valeurs extrêmes du CA 15-3 dans la population étudiée.
I.1.1. Intérêt du CA 15-3 dans le cancer du sein : revue de la littérature
L'antigène CA15-3 est le marqueur sérique le plus utilisé chez les patientes ayant un cancer du sein. Le taux de CA15-3 est rarement élevé dans les stades précoces de la maladie. Le dosage du CA15-3 a été largement utilisé comme aide à l'évaluation de l'efficacité thérapeutique en phase métastatique. Les données que nous avons consultées n'ont pas montré que le CA15-3 était le meilleur indicateur de la réponse du patient au traitement. Des essais contrôlés permettant de mieux définir l'intérêt précis du CA15-3 dans cette situation, n'ont pas été faits avant la diffusion de ce test.
L'intérêt du CA15-3 a été évalué pour le diagnostic, le pronostic, le suivi thérapeutique des cancers du sein et pour prédire les rechutes du cancer du sein après traitement curatif chirurgical et/ou médical.
I.1.1.1. Dépistage, diagnostic précoce
Un marqueur ne peut être utile pour le dépistage ou pour la détection précoce d'un cancer que s'il permet de le détecter à un stade curable chez des sujets asymptomatiques ou symptomatiques. Il doit n'être qu'exceptionnellement anormal chez des sujets sains ou des patients n'ayant pas de cancer.
Un taux de CA15-3 supérieur aux valeurs usuelles a été observé chez 2 à 7 % de sujets sains (11, 13, 16, 18, 19). Plusieurs états pathologiques autres que le cancer du sein peuvent s'accompagner d'une élévation du CA15-3 (tableaux 1 et 2), avec des valeurs maximales quantitatives souvent inférieures à 100 U/mL (18). Ces élévations non spécifiques du CA15-3 sont à l'origine d'un pourcentage important de faux positifs.
Si la spécificité mammaire du CA15-3 semble limitée, sa sensibilité au moment du diagnostic initial n'est guère meilleure. En effet, 7,1 à 34 % seulement des cancers du sein non métastatiques, tous stades confondus, ont un taux supérieur aux valeurs seuils du CA15-3 (tableau 3) (15, 16, 18-23).
Tableau 3. Sensibilité et spécificité du CA 15-3 dans la détection d'un cancer du sein non métastatique.
- : non déterminé dans l'article
Le CA15-3 ne doit pas être utilisé comme un moyen de dépistage ou de diagnostic précoce du cancer du sein, compte tenu de sa faible sensibilité et spécificité.
I.1.1.2. Bilan d'extensionPlusieurs études ont montré que le taux sérique de CA15-3 était corrélé au stade de la maladie. Plus le stade est avancé, plus le taux de CA15-3 est élevé (15, 16, 21, 22, 24). Neuf pour cent des femmes avec un cancer du sein de stade I et 19 % des femmes avec un cancer du sein de stade II, avaient un taux de CA15-3 supérieur aux valeurs usuelles. Cette incidence des taux du CA15-3 supérieurs aux valeurs usuelles était de 38 % et 75 % chez les patientes respectivement de stade III et IV (1).
Les taux sériques du CA15-3 étaient corrélés positivement à la taille de la tumeur primitive, à l'extension ganglionnaire et au nombre des ganglions atteints (15, 21, 25).
Des valeurs pré-thérapeutiques de CA15-3 très élevées (5 à 10 fois la normale), peuvent suggérer un stade avancé de la maladie, voire une maladie métastatique d'emblée (15, 21, 26).
Yasasever (19) a étudié l'intérêt de différents marqueurs (CA 15-3, MCA et ACE), dans la détection d'une métastase d'emblée, chez 159 patientes ayant un cancer du sein primitif non traité. L'analyse multivariée a montré qu'aucun marqueur ne permettait de discriminer entre la présence et l'absence de métastases d'emblée (19).
Aucun travail publié à ce jour, n'a étudié la relation entre taux initial de CA 15-3 initial et l'attitude thérapeutique, pour définir en particulier l'indication d'un traitement adjuvant.
Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser le CA15-3 au stade initial de la maladie, en dehors d'un protocole de recherche.
I.1.1.3. Surveillance après traitement initialIndicateur d'une rechute ou d'une métastase Des études (9, 13, 15, 20, 27-34) (tableau 4) ont montré qu'en moyenne 70,4 % des patientes avec une première évolution métastatique avaient une élévation du taux sérique de CA15-3 avec un pourcentage non négligeable de sujets faux négatifs : 29,6 % en moyenne, de 7 à 50 % selon les études. Le pourcentage de faux positifs variait de 1 à 11 % selon les auteurs (27, 29, 32, 34).
Tableau 4. Pourcentage de patientes ayant un cancer du sein métastasé avec un taux sérique élevé de CA15-3.
* Supérieur aux valeurs usuelles
Des variations importantes de sensibilité (50 à 88,9 %) et de spécificité (75 à 97,6 %) des taux sériques du CA15-3 ont été observées lors de la première rechute de patientes suivies après traitement chirurgical à visée curative. Le délai médian d'élévation (3 -14 mois) du CA 15-3 avant la détection
clinique et/ou radiologique de la première rechute ou de la métastase variait également. Les valeurs prédictives positives variaient selon les séries de 81 à 91 % suggérant une réelle valeur du taux de CA15-3 dans la confirmation d'une évolution métastatique (tableau 5).
Le CA15-3 était plus sensible que l'ACE dans les séries ayant dosé les deux marqueurs chez des patientes en première évolution métastatique (9, 20, 27, 29, 34). Une élévation du taux de CA15-3 a été observée chez 41 à 72 % des patientes développant une rechute ou une métastase alors que le pourcentage de l'ACE élevé variait de 15,8 % à 44,5 % selon les études.
Tableau 5. Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives et délais moyens d'augmentation du taux sérique du CA15-3 avant confirmation clinico-radiologique de la première rechute qu'elle soit métastatique ou locorégionale.
Se = Sensibilité, Sp = Spécificité, VPP = Valeur Prédictive Positive, VPN = Valeur Prédictive Négative, - = non déterminé dans l'article
* délai moyen entre l'augmentation de la valeur du CA 15-3 au-dessus du seuil et la confirmation clinico-radiologique de la rechute.
L'incidence de l'élévation du taux sérique de CA15-3 variait significativement selon la localisation de la première rechute qu'elle soit osseuse, pulmonaire ou loco-régionale (27). Le CA15-3 avait une sensibilité élevée dans les localisations osseuses (68 à 81 % de taux supérieurs aux valeurs usuelles), hépatiques (75 %) et pulmonaires (50 à 70 %) (25, 29, 32). Il avait une sensibilité médiocre en cas de rechutes locorégionales (23 %) (29).
Si l'efficacité des marqueurs sériques dans le diagnostic précoce des métastases est reconnue, aucune étude n'a montré encore de façon définitive l'intérêt ou l'absence d'intérêt du traitement précoce de celles-ci. Les résultats préliminaires de 2 études (37, 38) ont montré un retard de survenue de métastase clinique et une augmentation de la durée de survie chez les patientes traitées dès l'ascension d'un des deux marqueurs CA 15-3 et/ou ACE.
Après traitement initial d'un cancer du sein et en l'absence de signe(s) d'appel(s) clinique(s), le groupe de travail a recommandé de ne pas pratiquer de dosage du CA15-3. Si ce dosage peut permettre un diagnostic précoce des rechutes, il n'est pas démontré en l'état actuel des connaissances, que leur traitement au stade infra-clinique améliore la survie.
Le suivi thérapeutique d'une rechute ou d'une métastaseLe principal rôle d'un marqueur en phase métastatique déclarée est d'aider à l'évaluation thérapeutique.
Albuquerque et coll. (39) ont étudié la valeur pré-thérapeutique du taux sérique de CA15-3 dans la prédiction de la réponse au traitement des patientes ayant une métastase nouvellement diagnostiquée. Aucune corrélation significative n'a été observée entre le taux de CA15-3 et la réponse thérapeutique à 6 mois.
Des auteurs ont tenté de corréler l'évolution des taux de CA15-3 durant le traitement des métastases à l'efficacité de ce dernier. La plupart des investigateurs ont proposé le seuil de 25 % de variation du taux de CA15-3 pour prédire une progression de la maladie (28, 30-32). Les données de la littérature suggèrent une forte corrélation entre la réponse au traitement de la métastase et les variations du taux de CA15-3 (1, 25, 30-33, 40). Ces études ont montré que 66 % des patientes avaient une diminution des valeurs de CA15-3 en cas de réponse, 73 % avaient des taux de CA15 - 3 stables en cas de maladie stable et 80 % avaient une élévation des taux de CA15-3 en présence d'une maladie évolutive. La plupart de ces études soutiennent l'utilisation du CA15-3 comme marqueur de l'efficacité thérapeutique seul ou associé à d'autres marqueurs (1, 25, 31, 33, 40). Dans chaque situation clinique (réponse, stabilisation, progression), une proportion non négligeable de résultats discordants a été observée chez 15 à 25 % des malades traités (1, 25, 41). Ces discordances peuvent être en partie liées à une augmentation transitoire et paradoxale des taux de CA15-3 : " effet pointe ", après initiation d'un traitement systémique (9, 25, 41, 42). Cette augmentation variable dans son intensité et dans sa durée (1-3 mois), peut être difficile à différencier d'une réelle progression (25).
Peut-on affirmer qu'un traitement est efficace lorsque le CA15-3 diminue et inversement, peut-on dire que la maladie progresse lorsqu'il augmente ? Cette corrélation positive clinico-biologique est bonne dans près de 80 % des cas (25).
Lors du suivi thérapeutique d'une rechute ou d'une métastase, le dosage du CA15-3 est un élément d'évaluation de l'efficacité thérapeutique mais ne peut en aucun cas être l'indicateur unique de l'efficacité du traitement.
I.2. L'antigène carcino-embryonnaire : ACE
Cet antigène est une glycoprotéine de haut poids moléculaire faisant parti de la famille des immunoglobulines. C'est un antigène oncofoetal normalement présent dans l'intestin, le foie et le pancréas au cours des deux premiers mois de la gestation. L'ACE est très fortement exprimé par de nombreux adénocarcinomes, en particulier colorectaux, mammaires et pulmonaires.
Le dosage de l'ACE s'effectue habituellement par une méthode immunométrique. La limite supérieure des valeurs usuelles varie entre 3 et 5 ng/mL. L'âge, le sexe, la race n'ont aucune influence sur les taux sériques d'ACE. Les fumeurs ont des taux plus élevés que les non fumeurs (1, 43).
Une augmentation modérée et/ou significative peut être observée dans des maladies inflammatoires aiguës ou chroniques pulmonaires et digestives, dans les cirrhoses alcooliques et les insuffisances rénales. D'autres cancers peuvent être à l'origine d'une élévation des taux de l'ACE (estomac, pancréas, foie, thyroïde, poumon, ovaire, colon, rectum, tumeurs neuro-endocrines, lymphome et mélanome).
I.2.1. Intérêt de l'ACE dans le cancer du sein : revue de la littérature
Le taux sérique de l'ACE peut être élevé dans 12 % des cancers du sein non métastatiques et dans 35 à 40 % des cancers du sein en phase métastatique (43). Le niveau et la fréquence de l'élévation de ce marqueur étaient corrélés avec la progression tumorale (1, 44).
La spécificité et la sensibilité d'un marqueur déterminent son utilité pour le dépistage et le diagnostic de cancer. Plusieurs études (8, 11, 13, 14, 17, 22) ont montré que le pourcentage de patientes avec un taux sérique d'ACE supérieur aux valeurs usuelles augmentait avec le stade de la maladie (tableau 6). La synthèse de ces 6 études a montré que le pourcentage des femmes ayant un taux de l'ACE élevé serait de 11,7 % au stade I et II, de 23,3 % au stade III et de 58,2 % au stade IV.
Tableau 6. Incidence de l'élévation du taux de l'ACE selon le stade du cancer mammaire
n = nombre total de sujets dans le groupe.
* = valeurs correspondant aux stades I et II.
Malgré l'augmentation sensible du pourcentage de patientes ayant des taux sériques élevés, lors d'une utilisation combinée des dosages de l'ACE et du CA15-3, les taux restent normaux dans des proportions trop importantes pour que le dosage de ces deux marqueurs soit intéressant pour le dépistage ou le diagnostic précoce du cancer du sein : 28 % d'élévation pour les deux marqueurs dans les tumeurs de type T1 et T2, 38 % d'élévation dans les tumeurs de type T3 et T4 (43).
Les performances du seul dosage de l'ACE dans le cancer du sein sont inférieures à celles du CA15-3 aussi bien pour la détection d'une rechute et/ou métastase que pour l'appréciation de l'efficacité du traitement de ces dernières (30, 33, 45).
Cinq études (9, 20, 27, 29, 34) ont évalué l'intérêt de l'ACE, du CA15-3 et d'autres marqueurs sériques dans la surveillance des patients opérés d'un cancer du sein. Elles ont conclu à la supériorité du CA15-3 dans la détection précoce d'une rechute ou d'une métastase. Cependant 7 à 11 % des patientes en phase métastatique avaient un taux de CA 15-3 normal mais un taux d'ACE supérieur aux valeurs seuils (9, 20, 27, 29, 34) (tableau 7). Le pourcentage de patientes développant une rechute ou une métastase avec des taux de l'ACE élevés variait de 15,8 % à 64 % selon les études. Le CA15-3 était élevé chez 41 à 87 % de ces femmes.
Tableau 7. Pourcentage de patientes ayant un taux élevé de CA 15-3 et/ou d'ACE dans le cancer du sein métastasé.
* Supérieur à la valeur seuil
La corrélation entre la réponse au traitement et l'évolution des taux de l'ACE semble être meilleure avec le CA15-3 combiné ou non à l'ACE (30-33, 40).
Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser l'antigène carcino-embryonnaire, dans le dépistage, le bilan initial, la surveillance et l'évaluation thérapeutique d'une patiente ayant un cancer du sein, sauf chez les patientes métastatiques qui n'expriment pas le CA 15-3.
II. Marqueurs sériques et cancer colorectal
Les marqueurs usuels dans le cancer colorectal sont l'antigène carcino-embryonnaire (ACE) et le CA19-9. D'autres marqueurs sont en cours d'évaluation : CA50, CA195, CA72-4 ou TAG 72 (Tumor Associated glycoproteïn 72), CA242, TPA (Tissue Polypeptide Antigen), Villine, LAP (Leukocyte Alkaline Phosphatase), prolactine plasmatique. Ils ne semblent pas offrir, sauf situation particulière, un avantage en terme de sensibilité ou de spécificité vis-à-vis de l'ACE ou du CA19-9. Le groupe de travail n'a pas estimé utile de les considérer.
II.1. L'Antigène Carcino-Embryonnaire
Les caractéristiques de l'ACE ont été décrites ci-dessus. Comme tout autre marqueur biologique, le groupe de travail a fortement recommandé, pour un même patient, que les dosages soient faits par le même laboratoire et avec la même méthode. II.1.1. Intérêt de l'ACE dans le cancer colorectal : revue de la littératureL'ACE reste le marqueur le plus utilisé dans les cancers colorectaux, en particulier dans leur suivi.
II.1.1.1. Dépistage, diagnostic précoce
Le cancer colorectal réunit les conditions justifiant un dépistage :
La sensibilité du test de dépistage permet de détecter des tumeurs chez des patients asymptomatiques lorsqu'un traitement à visée curative est le plus efficace. La sensibilité de l'ACE variait entre 43 et 63 % selon les études et le seuil de normalité adopté (24, 47-51) (tableau 8). Cette sensibilité variait selon le stade de la maladie (1, 24, 47-55).
Tableau 8. Sensibilité et spécificité de l'ACE dans la détection d'un cancer colorectal.
Un taux d'ACE supérieur aux valeurs usuelles a été observé chez 4,4 % de sujets sains (50). Ce marqueur est exprimé par des cancers autres que les cancers colorectaux (cancer du sein, cancers broncho-pulmonaires, cancer ovarien, cancer de la prostate, cancer médullaire de la thyroïde) et dans d'autres affections bénignes (colites ulcéreuses, maladie de Crohn, maladies hépatobiliaires, pancréatite) (24, 43, 50, 55).
L'ACE ne doit pas être utilisé pour le dépistage ou le diagnostic précoce du cancer colorectal, car sa sensibilité et sa spécificité sont insuffisantes.
II.1.1.2. Bilan initial
Des études (48-51, 53, 56-60) ont montré que le taux initial de l'ACE était corrélé avec le stade de la maladie (tableau 9). La relation entre taux élevé d'ACE et cancer évolutif n'était pas parfaite. Un nombre important de patients ayant un cancer colorectal à un stade avancé avait un taux d'ACE normal : 21 % des patients de stade Dukes D avaient un taux d'ACE < 5 ng/mL (59).
La plupart des études évaluant l'ACE en préopératoire ont montré dans une analyse multivariée que ce marqueur était un indicateur pronostique indépendant de la classification de Dukes, du type histologique, de la localisation, de l'âge et du sexe (1, 52, 58, 61, 62).
Une relation directe entre le taux de l'ACE préopératoire et la survenue d'une rechute après chirurgie curative a été décrite (1, 52, 56, 60). Une corrélation négative avec la survie a été observée. Un taux supérieur aux valeurs usuelles de l'ACE préopératoire était associé à une survie faible. Dans l'étude de Slentz (63), 428 sujets opérés d'un adénocarcinome colorectal (Dukes B et C) ont été suivis pendant au moins 10 ans. Leur taux de survie à 5 ans était significativement plus élevé chez les patients ayant un taux d'ACE pré-opératoire normal (< 5ng/mL) comparé à ceux avec un taux d'ACE pré-opératoire supérieur à 5 ng/mL : 64 % versus 53 %, p < 0,05. Dans l'étude de Wang (59) incluant 318 patients (Dukes A à D), ces taux de survie étaient de 85 % versus 55 %, p < 0,05.
à un stade clinique égal, la survie était meilleure lorsque le taux de l'ACE préopératoire était faible (1, 58-60, 62-64).
Si l'ACE a une valeur pronostique indiscutable, il n'y a pas à ce jour de données évaluant son influence sur l'indication d'une thérapeutique ultérieure et en particulier d'un traitement adjuvant.
Le groupe de travail a recommandé de ne pas doser l'ACE dans le bilan initial d'un cancer colorectal. Même s'il a une valeur pronostique, aucune donnée de la littérature ne suggère le recours ou non au dosage de l'ACE pour décider d'une thérapeutique et en particulier l'indication d'un traitement adjuvant.
Tableau 9. Incidence de l'élévation du taux sérique de l'ACE en préopératoire et valeurs moyennes de ce taux selon le stade de Dukes, dans le cancer colorectal.
n : nombre total de patients dans la classe, m+sd : valeur moyenne + écart type de l'ACE, -: donnée non précisée dans l'article.
II.1.1.3. Surveillance après traitement initialII.1.1.3.1. Évaluation postopératoire
Après traitement chirurgical à visée curative d'un cancer colorectal, le taux de l'ACE se normalise en 4 à 6 semaines (65-69). Au-delà de 6 semaines, la persistance d'un taux élevé après le traitement chirurgical est un signe d'une maladie persistante locale ou métastatique. Ceci s'applique aussi bien à la résection du cancer colorectal primitif qu'à la résection des métastases.
L'ACE est utile pour prédire le succès de la résection hépatique d'une métastase d'un cancer colorectal (61, 70). Dans l'étude de Hohenberger (61), la normalisation du taux de l'ACE après résection d'une métastase hépatique était corrélée à une survie globale ou sans rechute plus longue.
En cas de chimiothérapie adjuvante, un taux élevé de l'ACE peut persister au-delà de 6 semaines. Dans l'étude de Moertel (71), parmi 253 patients sans maladie évolutive apparente, 21 % sous 5FU-levamisole avaient un taux d'ACE > 5ng/mL (au-delà de 6 semaines) du fait d'une hépatotoxicité.
Après un geste chirurgical à visée curative, une valeur élevée de l'ACE au-delà de 6 semaines est en faveur de la persistance de tissu tumoral. Ceci peut amener à une modification de l'attitude thérapeutique. Il y a un accord professionnel en faveur d'un dosage de l'ACE en postopératoire. II.1.1.3.2. Détection d'une reprise évolutive
L'intérêt du dépistage des reprises évolutives réside dans la possibilité d'en pratiquer la résection avec pour objectif, un gain de survie. Lors de la surveillance ultérieure, après normalisation, la constatation à plusieurs dosages successifs d'un taux élevé de l'ACE témoigne le plus souvent d'une reprise évolutive avec une spécificité variant de 84 % à 97 % et une sensibilité entre 55 % et 97 % (52, 59, 60, 71, 72)
(tableau 10).
L'augmentation de l'ACE n'a pas une valeur prédictive fiable sur le type d'évolution, même s'il a été décrit qu'une croissance lente des taux de l'ACE témoignait d'une récidive locale et qu'une croissance rapide atteignant des valeurs très importantes suggérait une dissémination métastatique (60, 66).
Tableau 10. Sensibilité, spécificité, valeurs prédictives du taux sérique de l' ACE dans le dépistage des récidives du cancer colorectal.
Se = sensibilité, Sp = Spécificité, VPP = valeur prédictive positive, VPN = valeur prédictive négative, - = non précisé dans l'article
McCall (72) a suivi 311 patients de stade A à C de la classification de Dukes pendant 3 ans après résection curative de leur cancer colorectal, par des dosages répétés d'ACE. Une récidive a été observée chez 32 % des patients dont 58 % avaient une élévation du taux d'ACE. L'élévation de l'ACE
a précédé, en moyenne de 6 mois (1-30 mois), le
diagnostic clinique de la récidive.
Dans ce contexte clinique, l'intérêt des interventions
exploratrices (second-look operation) décidées
Dans une étude rétrospective non randomisée (71),
parmi 29 laparotomies exploratrices décidées d'après
le taux de l'ACE, 8 (28 %) n'ont pas dépisté de récidive
et 4 (14 %) ont permis une résection à visée curative. De plus, un essai randomisé coordonné par J. Northover
(sous l'égide du Cancer Research Campaign et du US National Institute
of Health) dont le but était d'évaluer l'intérêt
de l'ACE dans le suivi des patients opérés d'un cancer
colorectal, est en cours de publication (1, 73, 74). Cet essai a débuté
en 1982 et s'est terminé en 1993. La surveillance post-opératoire
des patients a été effectuée par des dosages mensuels
de l'ACE. Les patients ayant une augmentation de l'ACE ont été
randomisés en deux groupes :
Un troisième groupe était constitué des patients sans augmentation de l'ACE. Nous ne disposons que de résultats préliminaires sous forme de lettre de réponse à d'autres écrits. Malgré un nombre significativement plus important de réintervention à visée curative dans le groupe I, il n'a pas été observé de différence significative en terme de survie chez les patients des groupes I et II qui ont eu une réintervention (1, 73).
La surveillance postopératoire par dosages répétés d'ACE n'est pas recommandée, en dehors d'essais prospectifs. Si cette surveillance peut permettre le dépistage des récidives et un traitement précoce de la maladie évolutive, il n'est pas démontré qu'elle permette de proposer une stratégie qui améliore la survie de façon significative.
II.1.1.4. Le Suivi du traitement palliatif d'une reprise évolutive
Plusieurs études (1, 75, 76), toutes avec un petit nombre de patients, ont montré une corrélation entre les taux de l'ACE et la réponse au traitement des métastases. Dans l'étude de Noda et coll. (75), le taux de l'ACE, 2 mois après le début d'une chimiothérapie par le 5-FU, avait diminué significativement chez les sujets en rémission complète ou partielle. La durée de survie de ces patients était plus longue.
Une étude australienne (76) incluant 33 patients ayant une métastase hépatique traitée par cryothérapie associée ou non à une chimiothérapie intra-artérielle, a montré qu'une diminution des taux de l'ACE postopératoire était significativement associée à une survie plus longue.
Les données de la littérature sont insuffisantes pour conclure en 1997 à l'intérêt de l'ACE dans le suivi thérapeutique d'une reprise évolutive.
II.2. Le CA19-9
Le carbohydrate-antigen 19-9 est appelé aussi GICA (Gastro Intestinal Carbohydrate Antigen). Le
CA19-9 est une sialoglycoproteïne de structure proche du groupe
sanguin Lewis a. C'est un
La plupart des méthodes actuelles de dosage du CA19-9 utilisent
cet anticorps monoclonal. Le dosage du CA19-9 s'effectue souvent par
une méthode immunométrique, fondée sur le principe
du
Les causes de variations physiologiques du | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||