2.4. Traitements

2.4.1. Résection chirurgicale

Les exérèses par voie laparoscopique ne peuvent s’envisager que dans le cadre d’études prospectives (accord d’experts).

2.4.1.1. Etendue de l’exérèse

1. Pour les cancers de l’antre non linitiques une gastrectomie des 4/5 est suffisante [6, 7] (niveau de la recommandation : grade A). La ligne de section va du bord droit de la jonction oesogastrique sur la petite courbure à la terminaison de l’arcade gastro-épiploïque sur la grande courbure. La marge de sécurité macroscopique in situ, doit être au moins de 5 centimètres.
2. Pour les linites antrales la gastrectomie totale est le traitement de référence. La marge de résection duodénale doit être de 1 centimètre sur pièce fraîche.
3. Pour les cancers proximaux la gastrectomie totale est préférable à la gastrectomie polaire supérieure (accord d’experts)
4. Pour les cancers du corps gastrique la gastrectomie totale est l’intervention de référence.
5. Pour le curage ganglionnaire qui accompagne le traitement des cancers de la grosse tubérosité suspects d’être cotés T3 ou T4 une splénectomie doit être discutée (accord d’experts).
6. Pour les cancers envahissant les organes de voisinage l’exérèse, si elle est réalisée, doit être monobloc sans dissection ni rupture de la pièce.
7. La chirurgie palliative de l’estomac ne doit s’envisager, en réunion de concertation pluridisciplinaire, que pour les tumeurs symptomatiques (dysphagie, saignement, perforations) chez des malades en bon état général (espérance de vie supérieure à 6 mois). La gastrectomie est préférable à la dérivation toutes les fois qu’elle est techniquement possible. Dans les autres cas les traitements endoscopiques et/ou médicaux doivent être discutés.
8. Pour les cancers localement évolués, de résection macroscopiquement incomplète, les résidus macroscopiques doivent être clippés pour faciliter une éventuelle irradiation postopératoire.
9. Pour les cancers présentant des métastases hépatiques la résection de celles-ci doit être discutée au cas par cas selon les possibilités techniques, le bilan des lésions, l’état général du malade et uniquement si la totalité des métastases est résécable. Si le malade est laparotomisé (ou en cas de laparoscopie diagnostique) un contrôle anatomopathologique est indispensable pour les métastases non résécables. Les métastases ovariennes doivent être réséquées si une gastrectomie est réalisée (accord d’experts).
10. Rétablissement de la continuité : quelle que soit la gastrectomie réalisée il n’y a aucun standard de rétablissement de continuité. Celui-ci est laissé au libre choix du chirurgien.
11. Le statut nutritionnel des malades traités pour cancer gastrique doit être amélioré ou préservé pendant toute la prise en charge. Une alimentation entérale artificielle par sonde ou jéjunostomie est une option préférable à la nutrition parentérale qui n’est envisageable que dans la période péri-opératoire.

2.4.1.2. Etendue du curage

REFERENCE.

Le curage minimum doit être D1 c'est-à-dire comporter l’exérèse des ganglions périgastriques. Le contrôle qualité du curage par l’anatomopathologiste est supposé positif si un minimum de 15 ganglions sont analysés dans un curage annoncé D1 et 25 ganglions dans un curage annoncé D2.

La valeur thérapeutique de l’étendue du curage reste controversée. L’allongement de la survie par le curage D2 par rapport au curage D1, suggéré par des études non randomisées, n’est pas démontré [8, 9, 10, 11, 12, 13] mais le contrôle de qualité de la principale étude montre un non-respect du curage théorique dans 84% des cas [14]. Suivant les études, les patients N2 [12] ou T3 [13] pourraient bénéficier d’un curage D2 dont la surmortalité et la surmorbidité sont liées à la spléno-pancréatectomie associée.

ALTERNATIVE.

Une alternative raisonnable (accord d’expert) et logique est donc d’effectuer un curage D1 associé à un curage pédiculaire (artères hépatique commune, gastrique gauche et splénique proximale). Cette extension correspond à un curage D2 pour les cancers de l’antre. Si ce curage sans splénopancréatectomie est réalisé pour un cancer du corps ou du tiers supérieur de l’estomac il est admis de le nommer curage D1,5. Une réduction de la morbidité est observée avec cette technique [15]. La splénopancréatectomie qui complète le curage standard recommandé et en fait un véritable curage D2, n’est à discuter que pour les cancers de la grosse tubérosité suspects d’être T3 ou T4(accord d’experts). Les adénopathies rétropancréatiques envahies sont cotées comme des métastases viscérales dans la dernière classification UICC et ne rendent donc pas licite la splénopancréatectomie.

2.4.1.3. Anatomopathologie

2.4.1.3.1. Assurance qualité de l’exérèse chirurgicale

• Les gastrectomies pour cancers font parti des interventions soumises au principe des quotas de l’Inca qui régissent les actes de chirurgie oncologique digestive.
• Etudes des marges proximales, radiaires et distales : la méthode de mesure des marges proximales et distales doit être homogène pour un même centre et précisée dans le compte rendu. Les marges radiaires intéressent surtout la distance entre tumeur et tissu adipeux non péritonisé (ligament gastro-splénique, gastro-hépatique ou gastro colique), elles sont au mieux mesurées microscopiquement après repérage à l’encre de chine de la limite de résection. L’analyse extemporanée d’une coupe chirurgicale impose des prélèvements sur la totalité de la circonférence gastrique, duodénale ou oesophagienne.
• Etude du curage ganglionnaire : un minimum de 15 ganglions doit être analysé dans un curage D1 et 25 ganglions dans un curage D2 [10].
  Les techniques d’analyse du ganglion sentinelle et la recherche de micrométastases n’ont pas actuellement de validation autorisant leur utilisation systématique ou leur prise en compte en pratique courante.

2.4.1.3.2. Compte rendu anatomopathologique

Il doit comporter au moins :

• Les données macroscopiques avec la technique utilisée pour la mesure des marges de résection.
• La classification histologique de Lauren et/ou la classification OMS (cf Tableau 1)
• L’existence ou l’absence d’emboles lymphatiques, vasculaires ou périnerveux.
• Les précisions sur l’extension pariétale et ganglionnaire (nombre de ganglions envahis/nombres de ganglions analysés) permettant de déterminer la classification T et N.
• Les précisions sur le stroma tumoral qui doit être qualifié de fibreux, lymphoïde ou inflammatoire à polynucléaires.
• Les précisions sur les marges de résection permettant de qualifier l’exérèse de microscopiquement complète (R0) ou microscopiquement incomplète (R1) ou macroscopiquement incomplète (R2) avec l’aide des données du compte rendu opératoire.
• Les données de l’analyse des éventuelles biopsies de sites métastatiques suspectés permettant la classification M.

2.4.2. Traitements endoscopiques

• La mucosectomie endoscopique est un traitement alternatif (accord d’experts) pour les cancers superficiels respectant la muscularis mucosae (T1). Elle impose une évaluation par échoendoscopie avec minisonde et une discussion multidisciplinaire pour évaluer le rapport bénéfice-risque de cette technique par rapport à une exérèse chirurgicale.
• Les traitements endoscopiques palliatifs (prothèses, destruction laser ou Argon) sont possibles sur les formes non opérables (accord d’experts).

2.4.3. Traitements néo-adjuvants et adjuvants

1. La chimiothérapie péri opératoire des formes résécables est une REFERENCE (niveau de la recommandation : grade A) depuis la publication de l’essai MAGIC [16]. Les critères d’inclusion de cette étude comportaient simplement le fait que les tumeurs étaient supposées de stade II ou plus (mais non métastatiques) sur des données endoscopiques et tomodensitométriques sans échoendoscopie. La chimiothérapie utilisée était l’association Epirubicine-Cisplatine-5FU (ECF), le protocole prévoyait 3 cures préopératoires et 3 cures post-opératoires. Cinq cent trois malades atteints d’adénocarcinomes gastrique (74%), cardial (12%) ou du bas œsophage (14%) ont été randomisé entre le bras investigationnel décrit ci-dessus et la chirurgie seule. La chirurgie requise était standard. Le curage souhaité était au moins D1. Le tableau des résultats fait état de curage D1 dans 20% des cas, D2 dans 42%, 15% des tumeurs n’étaient pas réséquées, 20 % l’étaient de façon palliative et 3% des données non exploitables. Le nombre des ganglions réséqués n’est jamais précisé dans l’article. La toxicité de la chimiothérapie comportait comme attendu avec un ECF 3 à 28% de toxicité hématologique grade III-IV. Quarante deux pour cent des malades ont eu l’ensemble du protocole. Les résultats décrits dans cet article confirment les données des présentations ASCO à savoir le down staging sur le T et le N, l’absence de surmorbidité ou surmortalité dans le groupe chimiothérapie péri opératoire. La survie sans maladie et la survie globale étaient améliorées par la chimiothérapie périopératoire. Le taux de survie à 5 ans était de 36,3% pour le groupe chimiothérapie péri opératoire versus 23% pour le groupe contrôle. Le bénéfice semblait s’appliquer à toutes les tranches d’age et d’état général, les 2 sexes, et toutes localisations. Aucune étude de sous groupes concernant soit le stade soit le nombre de cures reçues n’a été faite. L’étude FNLCC-FFCD communiquée à l’ASCO 2006 sur l’intérêt de la chimiothérapie par 5FU-Cisplatine périopératoire des cancers de l’estomac et du cardia conforte la conviction de l’intérêt de cette stratégie [30]. Cette publication renforce la recommandation de présenter les malades en réunion de concertation multidisciplinaire dans la période préopératoire. 
2. La chimiothérapie néo-adjuvante des formes localement évoluées non résécables n’est pas validée par la littérature mais les études de phase II dans ce domaine et les résultats dans les formes localisées autorisent un accord d’expert pour la proposer.
3. Les chimiothérapies adjuvantes à la résection testées jusqu'à présent sont inefficaces [17, 18, 19].
4. La chimiothérapie intra-péritonéale per-opératoire ou postopératoire immédiate n’est pas validée pour les formes résécables et doit faire l’objet d’essais.
5. La radiothérapie pré, per ou post-opératoire est inefficace.
6. Les immunothérapies adjuvantes à la résection testées jusqu'à présent ne sont pas validées (niveau de la recommandation : grade C).
7. La radiochimiothérapie adjuvante s’est montrée efficace dans l’étude de phase III de MacDonald et al [20] (niveau de la recommandation : grade B). Celle-ci testait une chimiothérapie (FUFOL) encadrant une radiochimiothérapie (FUFOL + 45 Gy) et mettait en évidence une efficacité, en terme de survie sans récidive (48 vs 31 %) et survie globale (50 vs 41 %) à 3 ans. Deux tiers des malades étaient classés T3 ou T4 et 85% étaient N+. La critique principale de cet essai portait sur le curage ganglionnaire qui était D0 dans 54% des cas. L’analyse multivariée réalisée secondairement sur la population de l’essai par Hundahl et al [21] n’a pas retrouvé d’interaction entre l’effet favorable du traitement adjuvant et le type de curage ganglionnaire. Cependant, la puissance statistique de cette analyse était faible, en raison du petit nombre de curages D2. Ces critiques limitent pour beaucoup d’experts l’applicabilité de la radiochimiothérapie adjuvante à la résection et il semble logique de la proposer comme REFERENCE en cas de curage D0 ou d’envahissement N2 et N3 si le curage est D1 ou D2 pour les malades discutés en RCP en post-opératoire. Cette radiochimiothérapie peut être considérée comme une ALTERNATIVE chez ces malades dans le cas d’un envahissement N1 avec un curage satisfaisant en bon état général et nutritionnel. Par ailleurs, la toxicité du protocole a été relativement sévère : 54% de toxicité hématologique grade 3 ou 4 et 33% de toxicité digestive grade 3 ou 4. Cela pousse à améliorer les modalités de ce traitement, pour le rendre moins toxique et au moins aussi efficace. Une étude rétrospective a suggéré que le remplacement du FUFOL par le LV5FU2 simplifié réduisait la toxicité [22]. Le statut nutritionnel du malade est d’importance majeure pour la tolérance de la radiochimiothérapie adjuvante. Ce traitement ne doit être proposé que chez des malades non dénutris, ayant un apport quotidien d’au moins 1 500 Kcal/24h [23]. L’article de Caudry et al [24] fait le point sur les volumes cibles de la radiothérapie.

2.4.4. Chimiothérapies palliatives : principaux protocoles

2.4.4.1. P

• l’ECF associant Epirubicine, Cisplatine et 5-FU continu [25, 26, 27] est un schéma de référence en dépit de son maniement difficile (perfusion continue de 5-FU pendant 20 semaines). Les taux de réponse sont compris entre 40 et 50% mais le bénéfice en terme de survie est faible comparé au FAMTX (9 versus 6 mois) [26]. Les données de tolérance et d’efficacité de l’étude REAL [31] montrent une équivalence entre le Cisplatine et l’Oxaliplatine, le 5FU et la Capécitabine. Les protocoles ECC, EOF et EOX peuvent remplacer le schéma ECF même si l’Oxaliplatine n’a pas obtenu l’AMM dans cette indication.
• L’association 5-FU et Cisplatine sous sa forme classique sur 5 jours [28] ou sous forme de l’association de LV5FU2-Cisplatine est largement utilisée. Une étude comparative rétrospective semble suggérer une équivalence d’efficacité et une meilleure tolérance du LV5FU2-Cisplatine par rapport au schéma classique [29].
• Le FOLFIRI testé dans l’essai de phase II randomisée FFCD 9803 (FOLFIRI vs LV5FU2-Cisplatine vs LV5FU2) est mieux toléré que le LV5FU2-Cisplatine ; les résultats en terme de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale était en faveur du FOLFIRI [32]. L’Irinotecan n’a cependant pas obtenu d’AMM dans cette indication.
• L’association Docetaxel-Cisplatine-5-FU (DCF) a obtenu l’AMM en Europe en première ligne des cancers gastriques métastasés. Cette association a été comparée en phase III au 5-FU-Cisplatine. Les résultats sont en faveur du bras DCF pour le taux de réponse, la survie sans récidive, et la survie globale (10,2 mois versus 8,5 mois, p=0,006), au prix d’une toxicité hématologique plus importante [33]. L’association Docetaxel-5-FU continu semble comparable à l’association ECF [34]. Le Docétaxel associé à l’Epirubicine est une association intéressante d’après les résultats d’une étude de phase II (protocole Epitax) [43].
• La Capecitabine a obtenu son AMM dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique. Sa maniabilité a conduit certaines équipes à simplifier le protocole ECF en l’utilisant pour remplacer le 5FU continu [29,35,36].
• L’association 5-FU soit continu soit sous forme de LV5FU2 soit sous forme orale à la Mitomycine C peut représenter un protocole de 2°ligne [37,38].
• Le FOLFOX donne des taux de réponse dépassant 30% [39,44]. L'oxaliplatine n'a pas d'AMM dans cette indication.