Résumé selectionné

	mercredi 7 avril 2004
	Poster

Le STI571 stimule les effets anti-tumoraux des lymphocytes Natural Killer (NK) chez les patients atteints de tumeurs stromales digestives (GIST)

J Taïeb⁽¹⁾ , M Terme⁽³⁾ , C Borg⁽³⁾ , A Le Cesne⁽³⁾ , K Maruyama⁽³⁾ , E Angevin⁽³⁾ , V Lazarre⁽²⁾ , JF Emile⁽³⁾ , L Zitvogel⁽³⁾

⁽¹⁾ Unité d'Immunologie - Service de Gastroentérologie, IGR / Groupe Hospitalier Pitié Salpétrière, Villejuif
⁽²⁾ Département de Médecine, Institut Gustave Roussy, Villejuif
⁽³⁾ Unité d'Immunologie, Institut Gustave Roussy, Villejuif

Mots clés :
63 Traitement, Pronostic

Introduction

Les GIST sont les plus fréquentes tumeurs mésenchymateuses du tube digestif. La très grande majorité des GIST présentent une ou des mutations des récepteurs tyrosine kinase KIT ou PDGF-R. Le STI571 (Glivecâ) agit en inhibant ces mutants constitutivement activés. Néanmoins, nous avons identifié, pour la première fois, des GIST sans mutation de ces récepteurs, répondant au traitement par STI571. Cette découverte nous a fait rechercher un mécanisme d'action alternatif du STI571 chez les patients (pts) atteints de GIST.

Patients et Méthodes

Les pts inclus dans l'étude de phase II française (IGR/CLB, Novartis°) ont été prélevés avant, deux mois après et 6 mois après le début du traitement par STI571 (400 mg/j). Les lymphocytes NK étaient purifiés à partir de 60 ml de sang puis cultivés en présence de cellules dendritiques allogéniques durant 48h. L'interféron g (IFNg) était ensuite mesuré dans les surnageants de culture. Les pts étaient comparés à des volontaires sains appariés pour l'age et le sexe. L'efficacité du traitement était évaluée selon les critères de l'OMS à 2 et 12 mois. Les biopsies de 15 pts ont été utilisée pour évaluer en Taq Man et/ou RT-PCR l'expression de TAP 1 et 2, de MICA et B, d'ULBP 1-3, afin de tester la sensibilité des GIST aux NK.

Résultats

Quarante pts ont été étudiés prospectivement. Les lymphocytes NK purifiés avaient une capacité de production d'IFNg augmentée chez 11 % des volontaires sains, 26 % des pts atteints de GIST avant traitement et 46 % des pts atteints de GIST après traitement (p < 0,05). Neuf des 11 pts pour lesquels un suivi longitudinal était disponible présentaient une activation de leur fonction NK 2 à 6 mois après introduction du STI571. Chez certains pts, cette activation était accompagnée d'une augmentation importante du nombre de cellules NK CD3^-/CD56^bright /CD16^dim circulantes. Enfin, alors qu'aucun pt ayant une activation NK ne présentait de progression tumorale, les 5 pts progressifs n'avaient aucune activation NK (p < 0,05). Les trois pts ne présentant aucune mutation de KIT ou PDGF-R que nous avions identifiés présentaient tous une activation NK. Nous avons par ailleurs observé une surexpression de ligand de NKG2D ou une déficience en TAP-2 chez 80 et 60 % des tumeurs étudiées.

Conclusion

En plus de son action directe sur les cellules tumorales via KIT et PDGF-R, le STI571 pourrait avoir une action anti-tumorale dépendante des lymphocytes NK chez les pts atteints de GIST.