Devant une tumeur maligne hépatique d’origine inconnue, la réalisation initiale d’un examen anatomopathologique à partir d’une ponction-biopsie ou d’une cytoponction guidées de la tumeur permet d’éviter un bilan exhaustif systématique en orientant les stratégies diagnostiques à la recherche d’un primitif et aussi d’identifier certains types histologiques de tumeurs accessibles à un traitement spécifique comme les lymphomes, les tumeurs stromales gastrointestinales ou surtout les carcinomes endocrines. L’analyse du pathologiste repose sur l’utilisation raisonnée d’un panel d’Anticorps en fonction de l’aspect en morphologie standard. A côté des quelques tumeurs non carcinomateuses citées ci-dessus, la très grande majorité des cas correspondent à des carcinomes soit adénocarcinomes soit carcinomes indifférenciés. L’orientation diagnostique pour la recherche d’un primitif repose le phénotype des cellules tumorales pour la cytokératine 7 , la cytokératine 20 et les marqueurs endocrines synaptophysine et chromogranine A. Pour les carcinomes non endocrines de loin les plus nombreux, le phénotype CK7-CK20+ indique une probabilité de près de 80% d’un primitif colique. Les autres phénotypes sont moins discriminants, néanmoins certaines tumeurs primitives pourront être identifiées par des marqueurs complémentaires spécifiques comme TTF1 pour les adénocarcinomes pulmonaires ou PSA pour les carcinomes prostatiques. Parmi les tumeurs de phénotype CK7+CK20+ ou -, le diagnostic différentiel entre la métastase d’un adénocarcinome pancréatique, biliaire, gastrique et un cholangiocarcinome primitivement hépatique reste le plus souvent impossible compte tenu des similitudes morphologiques et phénotypiques de ces différentes tumeurs.