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P13 - Des mutations de STAT3 peuvent être à l’origine d’entéropathies sévères

Charbit-Henrion Fabienne, Begue Bernadette, Meresse Bertrand, Guegan Nicolas, Quartier Pierre, Brousse Nicole, Goulet Olivier, Aubourg Alexandre, Hermine Olivier, Cellier Christophe, Cerf-Bensussan Nadine, Malamut Georgia

Introduction

Les entéropathies de l’adulte non coeliaques avec atrophie villositaire sont rares. On distingue notamment parmi elles les entéropathies auto-immunes de l’adulte et les entéropathies dysimmunitaires liées à un déficit en immunoglobulines. Si jusqu’à récemment, les anomalies génétiques à l’origine de ces entéropathies autoimmunes ou autoimmune-like restaient méconnues, le séquençage d’exome haut débit permet actuellement de les explorer. Nous rapportons ici l’identification d’une mutation constitutionnelle à l’origine de 3 cas d’entéropathies sévères.

Patients et Méthodes

Deux patientes (A et B) présentaient une entéropathie sévère avec atrophie villositaire non coeliaque (recherche de clonalité négative). La recherche des anticorps coeliaques, anti-entérocyte et anti-AIE 75kDa ainsi que du typage HLA DQ2/DQ8 était négative chez les deux patientes. La patiente A souffrait de diarrhée chronique depuis l’âge de 5 mois avec des maladies autoimmunes associées et un déficit en sous classes d’immunoglobulines (IgG1 et IgG3). Sa mère était traitée par azathioprine pour maladie de Crohn. La patiente B souffrait de diarrhée sévère depuis l’âge de 25 ans avec un vitiligo mais sans déficit en immunoglobuline. Du matériel génétique était exploitable pour le frère et une des filles de la patiente B tous deux décédés (voir tableau). Le séquençage d’exome haut débit a été réalisé à partir cellules mononucléées sanguines (séquenceur Illumina HiSeq2500) et l’analyse a été réalisée sur un logiciel développé par la plateforme de bioinformatique de l'université Paris Descartes. Le génome de la patiente A a été séquencé avec celui de ses deux parents et de ses 2 frères et celui de la patiente B a été séquencé avec celui de son mari (sain), ainsi que ceux de sa fille et frère décédés. Les mutations identifiées par exome ont été confirmées par séquençage de Sanger. Leurs caractères « gain de fonction » a été confirmé par tests fonctionnels.

Résultats

Les caractéristiques cliniques principales des patients sont résumées dans le tableau ci-dessous. Les séquençages d’exome des 2 patientes et de leurs familles a permis d'identifier deux mutations constitutionnelles hétérozygotes gain-de-fonction STAT3 chez 4 individus au total : néomutation chez la patiente A et mutation héréditaire chez la patiente B retrouvée également chez son frère et sa fille décédés. La mutation n’a en revanche pas été retrouvée chez la mère de la patiente A souffrant de maladie de Crohn. Ces deux mutations n'ont jamais été décrites à ce jour.

  Age début Atteinte digestive Auto Immunité
Description phénotypique des patients

Patiente A

c.1201A>G

de novo

5 mois Entéropathie, atrophie villositaire subtotale

Thyroïdite, Pancytopénie

Déficit en IgG

Patiente B

c.1082A>G

25 ans

Entéropathie, atrophie villositaire totale

Colite et gastrite lymphocytaires

Vitiligo

Frère patiente B

c.1082A>G

décès 48 ans

25 ans Entéropathie, atrophie villositaire totale

Polyarthrite, Psoriasis, Vitiligo

Déficit en IgG

Fille patiente B

c.1082A>G

décès 11 ans

3 ans Hépatite auto-immune

Polyarthrite

Sclérodermie avec insuffisance cardiaque

Fille patiente B

non testée

20 ans -

Dilatation bronches

Déficit en IgG

Conclusion

Nous décrivons 4 patients avec mutation hétérozygote gain-de-fonction STAT3, mettant en exergue la diversité du phénotype associé à cette maladie monogénique: âge de début très large (5 mois - 25 ans), sévérité variable de l'entéropathie, nombreuses atteintes dysimmunitaires et auto-immunes associées. La description de ces patients élargit le spectre de symptômes associés aux mutations gain-de-fonction de STAT3 et souligne l'importance d'un dépistage génétique dans les formes sévères et/ou inhabituelles d'entéropathies sévères non coeliaques. Ce dépistage est désormais rapide et efficace depuis la mise au point des séquençages haut débit d'un panel de gènes ciblés et permet d’envisager un diagnostic prénatal.