11. Tumeurs endocrines digestives

Responsable du chapitre : Pr Guillaume CADIOT
Service d’Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, CHU REIMS Robert Debré, Avenue Général Koenig - 51092 Reims Cedex.

Groupe de travail (auteurs et relecteurs) : Voir le chapitre Tumeurs endocrines digestives dans la liste complète des auteurs du Thésaurus National de Cancérologie Digestive.

• Le terme « tumeur endocrine », employé dans ce document, remplace les autres dénominations de ces tumeurs: carcinoïde, neuro-endocrine, APUDome…
• Les tumeurs endocrines peuvent se situer dans tout l’appareil digestif, incluant le tube digestif (de l’œsophage à l’anus), le pancréas et le foie.
• On distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production tumorale de peptides ou d’amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptôme lié à une production de peptides ou d’amines), les premières  nécessitant un traitement symptomatique spécifique.
• L’analyse anatomopathologique de la tumeur doit être obtenue (biopsie, chirurgie) avant tout traitement médical. Si la quantité de matériel tumoral est insuffisante pour appliquer correctement les classifications histo-pronostiques, il peut être nécessaire de refaire un prélèvement.
• Certaines tumeurs peuvent s’intégrer dans des maladies pour lesquelles il existe une prédisposition génétique : essentiellement néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM 1) à rechercher systématiquement en cas de tumeur duodéno-pancréatique, exceptionnellement maladie de von Hippel-Lindau, neurofibromatose de Recklinghausen et sclérose tubéreuse de Bourneville.
• Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié de la tumeur, le grade élevé (indice de prolifération, indice mitotique) et le stade métastatique.
• La rareté et l’hétérogénéité des tumeurs endocrines expliquent le faible nombre d’études randomisées et le faible niveau de preuve global. Favoriser l’inclusion dans les essais thérapeutiques est ainsi une priorité, même dans les situations pour lesquelles il existe des recommandations.
• Tous les dossiers de malades atteints de tumeurs endocrines doivent être discutés en RCP régionale dans le cadre du réseau national spécifique aux tumeurs endocrines, RENATEN, agréé par l’INCa. Informations concernant la liste des RCP et les modalités: www.renaten.org.
• Il faut prendre en considération les risques induits par l’irradiation des scanographies répétées chez les malades atteints de tumeurs bénignes ou faiblement évolutives. Une technique d’imagerie sans irradiation est préférable si c’est possible.
• Sauf indication contraire, les recommandations proposées sont des avis d’experts.
  

Ceci s’applique aussi aux tumeurs dont le diagnostic a été fait à l’occasion d’un geste chirurgical ou d’une polypectomie, notamment les tumeurs appendiculaires et rectales.

• Tumeurs endocrines appendiculaires et rectales bien différenciées < 1 cm (T1a) si la résection a été totale (mode de révélation habituel). 
 
• Tumeurs endocrines fundiques bien différenciées < 1 cm (T1) dans un contexte de gastrite atrophique fundique chronique : les explorations tumorales sont inutiles car il s’agit de tumeurs bénignes, même si elles sont nombreuses. En revanche, des explorations complémentaires sont nécessaires pour la maladie sous-jacente.
  
   .
  

REFERENCES 

• Scanographie (TDM) abdomino-pelvienne avec un temps artériel précoce (30 sec) puis portal car, les tumeurs étant très vascularisées, elles sont bien visibles au temps artériel précoce et risquent de ne plus l’être aux temps ultérieurs
• Echoendoscopie pour les tumeurs de siège gastrique, duodénal, pancréatique ou rectal, sauf si cela ne change pas la prise en charge (métastases hépatiques non résécables, tumeur invasive)
  
• Tumeur et carcinome endocrines bien différenciés : scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan®), TEP-FDG si Octréoscan® négatif et indice de prolifération (Ki 67) élevé (seuil non parfaitement défini : > 10 %)
• Carcinome endocrine peu différencié : TEP-FDG et faire une recherche de métastases cérébrales par IRM ou à défaut TDM
• Imagerie complémentaire sur les foyers de fixation à l’Octréoscan®
• En cas de métastases hépatiques : recherche systématique de métastases extra-hépatiques, notamment osseuses, d’autant plus que la résection chirurgicale des métastases semble possible : scanographie thoracique, scintigraphie osseuse standard si les tumeurs ne fixent pas l’Octréoscan® et IRM du rachis (ou IRM corps entier)
• En cas de métastases hépatiques paraissant résécables : IRM hépatique car l’IRM est plus sensible que les autres examens pour la détection des métastases hépatiques endocrines
• En cas de métastases hépatiques endocrines avec primitif inconnu : si appendicectomie antérieure, vérifier l’absence de tumeur endocrine appendiculaire sur le compte-rendu anatomopathologique ; échoendoscopie de la région duodéno-pancréatique, gastroscopie avec examen attentif du duodénum et de la papille, coloscopie, entéroscanner; penser à un primitif non digestif (scanographie thoracique)
• En cas de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) : gastroscopie avec examen attentif du duodénum (recherche de gastrinome) et examen attentif du fundus avec biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL et EC-Lomes). 

OPTIONS

• En cas de tumeur du grêle : TEP-F-Dopa si Octréoscan® négatif (disponibilité limitée)
• En cas de tumeur iléale : coloscopie à la recherche d’un cancer du côlon (augmentation du risque). L’iléoscopie peut aussi permettre de voir et de biopsier une tumeur du grêle
• En cas de suspicion de tumeur endocrine du grêle : entéroscanner ou entéro-IRM, vidéo-capsule après exclusion d’une sténose (risque d’incarcération de la capsule)
• En cas de métastases hépatiques endocrines avec primitif inconnu : fibroscopie bronchique
• Scintigraphie 68-GA DOTATOC si disponible et Octréoscan® négatif.
  
  
  
  

REFERENCES

• Permet d’affirmer le diagnostic de tumeur endocrine et détermine les facteurs histo-pronostiques
• Utiliser la classification OMS en cours (annexe 1) [1,40], le grade de l’ENETS qui prend en compte l’indice de prolifération (Ki-67 ou MiB1) et l’indice mitotique (annexe 2) [9] et la classification pTNM (en précisant laquelle est utilisée, annexes 3 et 4). Il existe 2 classifications TNM : celle proposée par l’ENETS (European NEuroendocrine Tumor Society), utilisée depuis 2006 (annexe 3) [9-10], et la classification proposée par l’UICC publiée en 2009 (annexe 4) [17]. Cette dernière diffère de la première pour les localisations pancréatique et appendiculaire et pour les carcinomes endocrines peu différenciés qui sont classés à part avec les carcinomes non endocrines de même localisation. Nous avons fait le choix d’indiquer les 2 classifications dans un premier temps, ne sachant pas laquelle va être utilisée à terme

OPTIONS 

Certains marqueurs immunohistochimiques pourraient orienter vers le site de la tumeur primitive, notamment TTF1 et CK7 pour les carcinomes endocrines bien différenciés pulmonaires.

REFERENCES

• Chromogranine A sérique, après au moins 7 jours d'arrêt d’un traitement par inhibiteur de la pompe à protons. Attention au risque de décompensation d’un syndrome de Zollinger-Ellison à l’arrêt des IPP (à faire dans milieu spécialisé si SZE probable). Les autres causes d’élévation de la chromogranine A sont très fréquentes : insuffisance rénale et toutes les situations d’hypergastrinémie (inhibiteur de la pompe à protons, gastrite atrophique fundique liée à une maladie de Biermer ou à une infection à Helicobacter pylori)
• Si tumeur endocrine duodéno-pancréatique fonctionnelle : dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle ; les tests dynamiques adaptés sont nécessaires si le diagnostic du syndrome fonctionnel n’a pas été fait (test à la sécrétine si suspicion de SZE – attention au risque de décompensation du SZE lors de l’arrêt des antisécrétoires, à faire en milieu spécialisé, épreuve de jeûne si suspicion d’insulinome)
• Si tumeur de l’intestin grêle et du côlon droit : 5HIAA urinaires de 24 h x 1 à 3 jours sous régime approprié. Le dosage des 5HIAA urinaire est inutile dans les autres situations, sauf syndrome carcinoïde. Le dosage de la sérotonine ne doit plus être fait (faux positifs)
• Echographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde en cas de syndrome carcinoïde ou élévation des taux urinaires de 5HIAA
• Tumeurs endocrines fundiques: gastrinémie, rechercher gastrite atrophique fundique et maladie de Biermer (biopsies multiples de la muqueuse fundique à distance avec immunomarquage anti-chromogranine A pour documenter une hyperplasie des cellules endocrines et dépister une dysplasie épithéliale qui est prédictive du risque d’adénocarcinome, et biopsies antrales à la recherche d’une gastrite liée à Helicobacter pylori) ; en leur absence, rechercher SZE et NEM 1
• Conserver la même méthode de dosage des peptides, des hormones et de la chromogranine A pendant toute la durée du suivi.

REFERENCES

• Situations où la recherche de NEM1 est inutile : tumeur endocrine oesophagienne, appendiculaire, iléale et jéjunale, rectale, colique, gastrique (sauf si SZE associé)
• Situations où la recherche de NEM1 est indispensable : tumeur endocrine duodénale ou pancréatique (ainsi que thymique et bronchique)
• Comment rechercher une NEM1. Les explorations à la recherche d’une NEM 1 sont plus ou moins poussées selon l’âge et le contexte (les recommandations de prise en charge des malades atteints ou suspects de NEM1 sont accessibles sur le site Internet du Groupe d’étude des tumeurs endocrine (GTE) : www.reseau-gte.org) :
• Interrogatoire personnel et recueil des antécédents familiaux,
• Calcémie ionisée basale et PTH basale (recherche systématique d’une hyperparathyroïdie),
• Dans les situations à risque élevé de NEM 1 : âge < 50 ans, SZE, tumeurs duodéno-pancréatiques multiples, histoire familiale évocatrice, hyperparathyroïdie ou toute autre atteinte pouvant être liée à la NEM 1 chez le patient ou un aparenté :
• Faire faire en plus, avec l’aide d’un endocrinologue, une recherche d’adénome hypophysaire,  de tumeur surrénalienne, de tumeur endocrine bronchique ou thymique, d’autres tumeurs non endocrines
• Recherche de mutations constitutionnelles du gène de la ménine après consentement éclairé (cf recommandations du GTE )
• Etre attentif à tout foyer extra-digestif à l'Octréoscan®: loge thymique, hypophyse
• Les autres syndromes de prédisposition sont exceptionnellement diagnostiqués par le biais d’une tumeur endocrine digestive.

OPTIONS

En cas de tumeur endocrine de la région duodéno-pancréatique apparemment sporadique: recherche systématique de mutations constitutionnelles du gène de la ménine après consentement éclairé et bilan exhaustif systématique de NEM 1 (cf situations à risque élevé de NEM 1).

• Recherche de co-morbidités
• Le contrôle optimal de l’hypersécrétion hormonale et de ses conséquences biologiques (tumeur et sécrétions associées – hypercalcémie de l’hyperparathyroïdie si elle est importante) doit être obtenu avant la chirurgie. L’anesthésiste doit être prévenu d’éventuels traitements indispensables pendant les périodes per et post-opératoires (inhibiteur de la pompe à protons par voie iv en cas de SZE, analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde, de VIPome ou de glucagonome, contrôle de la glycémie en cas d’insulinome...)
• Pour les tumeurs duodéno-pancréatiques, les indications chirurgicales dépendent de l’existence ou non d’une NEM 1
• En cas de métastases hépatiques d’un carcinome endocrine bien différencié, toujours envisager la résection de la totalité de la masse tumorale primitive et secondaire, en s’aidant éventuellement d’autres techniques de destruction tumorale (radiofréquence …) [2,3].
  
  

De rares carcinomes endocrines bien différenciés sont de grade 3. Il faut s’assurer par une relecture anatomo-pathologique spécialisée (réseau TENPATH) qu’il ne s’agit pas de carcinomes peu différenciés.

 Le traitement des symptômes liés aux sécrétions tumorales est prioritaire ; il doit être débuté dès la phase des explorations. [28]

REFERENCES
 

• SZE : inhibiteur de la pompe à protons à doses adaptées à la réponse clinique, endoscopique et sécrétoire (débit acide basal résiduel < 10 mmol H+/h)
• Insulinome : apports suffisants de sucre, diazoxide, analogues de la somatostatine en cas d’échec sous surveillance initiale (risque d’hypoglycémie) [30]
• Syndrome carcinoïde, diarrhée par VIPome, glucagonome symptomatique : analogue de la somatostatine (octréotide ou lanréotide) à doses adaptées aux symptômes.
  

OPTIONS
 

• Syndrome carcinoïde : interféron alfa ; les formes pégylées n’ont pas l’AMM, mais sont probablement plus efficaces et mieux tolérées que les formes standard [31]
• Traitement antitumoral en cas d’échec du traitement symptomatique, notamment chirurgie ou chimioembolisation
• Evérolimus en cas d’insulinome métastatique et d’hypoglycémies persistantes malgré les autres traitements (avis d’experts) [33].
  

REFERENCES 

 Les indications opératoires dépendent de l’existence ou non d’une NEM1, à rechercher impérativement avant tout geste chirurgical (cf 11.2.5). La chirurgie des malades atteints de NEM1 doit être faite dans des centres experts.

• En l’absence de NEM 1 : indication de chirurgie, même en cas d’extension régionale, sauf risque opératoire trop élevé. Les tumeurs < 2 cm (T1) situées dans la tête du pancréas et non énucléables, peuvent être surveillées à condition : 1- que la preuve de la nature endocrine bien différenciée ait été apportée à partir d’un faisceau d’arguments (biopsie sous échoendoscopie, Octréoscan® positif, prise de contraste importante au temps artériel précoce en TDM ou IRM), 2- qu’elles ne soient pas symptomatiques. Le suivi est effectué soit par l’échoendoscopie, soit par l’IRM si elle est parfaitement visible avec cet examen, soit à défaut par TDM (tenir compte du risque d’irradiation à long terme). Le rythme n’est pas défini
• En cas de NEM 1 : indications de chirurgie limitées à des situations particulières : tumeurs de plus de 2 cm ou dont la taille augmente ou présence d’adénopathies, tumeur fonctionnelle de type insulinome, glucagonome et VIPome. Le type de geste chirurgical doit être défini en RCP Renaten avec un chirurgien ayant une expertise dans la NEM1
• Explorations peropératoires systématiques : exploration de toute la cavité abdominale (tumeurs de site inhabituel), échographie hépatique et pancréatique, transillumination duodénale endoscopique et duodénotomie systématique à la recherche de gastrinomes duodénaux si SZE
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.
  

REFERENCE 

• Chirurgie même si mésentérite rétractile et carcinose péritonéale (sauf si risque de grêle court ou en cas d'altération de l’état général), avec exploration de toute la cavité abdominale et de l’ensemble du grêle (multiplicité des tumeurs dans le grêle (20 %), tumeurs exocrines associées (côlon)). La place de l’entéroscopie per-opératoire, dont l’objectif est d’améliorer la détection de la totalité des tumeurs, n’est pas encore définie
• Discuter une reprise chirurgicale si la première intervention chirurgicale n’a pas été faite dans de bonnes conditions, notamment dans un contexte d’urgence, pour faire un curage ganglionnaire complet, après des explorations pré-thérapeutiques à la recherche de métastases ou d’autres tumeurs du grêle laissées en place
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.
  
  

 REFERENCES

• ≤ 2 cm (T1) et bien différenciées et limitées à la muqueuse/sous-muqueuse et sans adénopathies périrectales (échoendoscopie) et moins de 2 mitoses par 10 grands champs : résection endoscopique (mucosectomie si possible avec capuchon, suivie de la pose de clips ou d'un tatouage pour retrouver la cicatrice si besoin) ou exérèse chirurgicale par voie trans-anale. Pas d’exploration complémentaire pour les tumeurs endocrines bénignes du rectum < 1 cm (T1a) réséquées en totalité
• Autres situations : chirurgie carcinologique type adénocarcinome
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.
  

REFERENCES 

• ≤ 1 cm : pas de traitement complémentaire après appendicectomie ni d’explorations complémentaires si résection R0 (tumeurs bénignes)
• > 2 cm : colectomie droite après recherche de métastases
• Entre 1 et 2 cm : discussion de chirurgie complémentaire (colectomie droite avec curage) si base appendiculaire envahie, métastases ganglionnaires, extension dans le méso-appendice > 3 mm (T3), emboles veineux ou lymphatiques
• Colectomie droite si adénocarcinoïde
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.

OPTIONS

La validité des seuils n’a pas été faite correctement ; les seuils de 2 cm pour l’appendicectomie et 3 cm pour la colectomie complémentaire ont aussi été proposés. 
L’âge et l’état général sont des critères décisionnels importants.

REFERENCES 

• Dans le cadre d'une gastrite atrophique fundique ou d'un SZE/NEM 1 :
  •  ≤1 cm : ce sont des tumeurs bénignes, même si elles sont très nombreuses. Pas d’explorations complémentaires à visée tumorale. Surveillance endoscopique
  • > 1 cm sans atteinte de la musculeuse (échoendoscopie) ni métastases ganglionnaires :  résection endoscopique par mucosectomie
  • > 1 cm et atteinte de la musculeuse (échoendoscopie) ou métastases ganglionnaires, en cas de gastrite atrophique fundique : discussion de résection chirurgicale de la tumeur ou des tumeurs ayant ces caractéristiques et résection endoscopique des autres tumeurs ou antrectomie en fonction du terrain, de la localisation des tumeurs et de leur nombre. Très exceptionnellement gastrectomie totale (essentiellement en cas de SZE/NEM 1).
• En dehors du cadre d’une gastrite atrophique fundique ou d’un SZE/NEM 1 : chirurgie carcinologique type adénocarcinome
• L’intérêt des analogues de la somatostatine à visée antitumorale n’est pas validé. Ils ne doivent pas être utilisés
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.
  

REFERENCE 

• Chirurgie carcinologique type adénocarcinome
• Pas d’indication à un traitement adjuvant.
  
  

• Résection des métastases et de la tumeur primitive : il est recommandé de réséquer les métastases hépatiques synchrones ou métachrones macroscopiques des carcinomes bien différenciés si celles-ci et la tumeur primitive sont résécables en totalité, de croissance « lente », donc après un temps d'évaluation de la croissance tumorale, avec un indice de prolifération ≤10 %, et en l’absence de métastases extra-hépatiques non résécables (Niveau de la recommandation : Grade C). Les examens d’imagerie pré et per-opératoires, la vision chirurgicale et la palpation per-opératoire ne détectent pas un pourcentage élevé de métastases de petite taille [38] ce qui explique les taux très élevés de récidive
• Indications du traitement antitumoral : métastases évolutives selon les critères OMS ou RECIST (imagerie à 3 mois, puis tous les 6 mois par scanographie ou IRM) ou restant symptomatiques malgré le traitement symptomatique. Il faut également discuter un traitement antitumoral d’emblée en cas de métastases extra-hépatiques (notamment osseuses), d’envahissement hépatique > 30-50 %, de symptômes liés à la masse tumorale ou en cas de retentissement sur l’état général. Le type de traitement dépend entre autre de la localisation de la tumeur primitive (duodéno-pancréatique vs autre) et de la vitesse de croissance des métastases
• Evaluation de l’effet antitumoral : la surveillance des traitements antitumoraux médicaux est clinique, biologique et morphologique ; elle est effectuée tous les 3 à 4 cycles pour les carcinomes bien différenciés. Le traitement est arrêté en cas de progression ou de toxicité. En cas de stabilité prolongée, des pauses sont possibles, avec éventuellement reprise du même traitement si progression.
  

REFERENCE

• Résection chirurgicale de la tumeur primitive et des métastases, éventuellement complétée par d’autres techniques de destruction tumorale (radiofréquence) [3]. La chirurgie peut être faite en deux temps [2]
• Une masse tumorale paraissant inextirpable peut devenir résécable après un traitement par chimiothérapie. L’indication chirurgicale doit être rediscutée en cas de réponse tumorale à la chimiothérapie
• Pas de traitement adjuvant à visée antitumorale (son intérêt n’a pu être démontré).
  

OPTIONS 

ESSAIS CLINIQUES

• Octréoscan® thérapeutique adjuvant après résection R0 des métastases hépatiques et de la tumeur primitive (Investigateur principal : Rachida Lebtahi).
  

• Traitement de la tumeur primitive :  indications sélectionnées de chirurgie en fonction des possibilités de prévenir d’éventuelles complications locales (hypertension portale) et des possibilités ultérieures de transplantation, si l’espérance de vie est estimée « bonne ». Le traitement chirurgical est généralement proposé après quelques mois de surveillance ou de traitement systémique pour vérifier l’absence de progression rapide des métastases.

• Traitement des métastases hépatiques :

REFERENCES

• Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique peu important (< 30-50 %), absence de métastases osseuses : surveillance (niveau de la recommandation : grade C)
• Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique important (> 30-50 %) et/ou métastases osseuses : 
 
• Première ligne : CT. Le schéma de référence est l’association adriamycine-streptozotocine [4] (niveau de la recommandation : grade B). Cependant, compte-tenu de sa toxicité, certains experts recommandent en première intention d’autres chimiothérapies :   
•  dacarbazine [14] associée ou non au 5FU (LV5FU2-dacarbazine) [15] (avis d’experts)
• ou son analogue, le témozolomide [27,35] associé ou non au 5FU oral (avis d’experts) 
• ou oxaliplatine (FOLFOX) (avis d’experts). 
   
• En seconde ligne :
• sunitinib (37,5 mg/j) [36] (niveau de la recommandation : grade A)
• ou évérolimus (10 mg/j) [37] (absence d’AMM) (niveau de la recommandation : grade A)
• ou chimioembolisation dans centre spécialisé [5,6] (niveau de la recommandation : grade B). L’existence de métastases extra-hépatiques, notamment osseuses, fait préférer un traitement systémique, mais n’est pas une contre-indication absolue à la chimioembolisation (avis d’experts). Morbidité et mortalité significatives : respecter les contre-indications (cf résumé des shémas thérapeutiques).
  
    

OPTIONS 

• Analogues de la somatostatine : leurs exceptionnelles indications à visée antitumorale sont réservées aux tumeurs à Ki67 peu élevé (< 2 % ?), très lentement évolutives, en attente des résultats de l’étude en cours avec le lanréotide autogel [7,8]. L’étude PROMID (octréotide retard) n’a pas été faite chez des malades ayant une tumeur endocrine de la région duodéno-pancréatique, mais les études ouvertes suggèrent qu’il existe une efficacité (stabilisation) pour ce type de tumeur avec les 2 analogues de la somatostatine (avis d’experts) [8].
• Interféron alpha [11,12] (niveau de la recommandation : grade C). L’interféron pégylé pourrait être plus efficace et mieux toléré que l’interféron standard [31]. L’efficacité est probablement moindre que dans les carcinomes endocrines du grêle (avis d’experts).
• Pas d’indication à l’association analogue de la somatostatine-interféron à visée antitumorale [13] (niveau de la recommandation : grade C)
• FOLFIRI (grade C). En première ligne, il a donné peu de réponses objectives (5 %), mais un taux élevé de stabilisation (75 %) [29]
• GEMOX (avis d’experts) [39]
• XELOX (avis d’experts)
• 5-FU et streptozotocine[4,20] (avis d’experts)
• 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale (avis d’experts)
• Embolisation artérielle hépatique [16] (niveau de la recommandation : Grade C). Mêmes contre-indications que la chimioembolisation
• Radiothérapie métabolique avec les analogues radioactifs de la somatostatine si fixation grade 3 ou 4 à l’Octréoscan® (Ytrium 90 ou Lutetium 199 non disponibles en France, en ATU pour l’indium) (niveau de la recommandation : Grade C)
• Transplantation hépatique si métastases hépatiques diffuses non ou très lentement évolutives, à Ki67 faible (seuil non déterminé formellement < 5-10 %), non résécables, en l’absence de métastases extra-hépatiques, si sujet jeune, sans hépatomégalie et chez qui la tumeur primitive a été réséquée ou est résécable [18,19] (niveau de la recommandation : Grade C). 
  

 
ESSAIS CLINIQUES 

• Métastases hépatiques bien différenciées, évolutives ou non, d’une tumeur endocrine digestive ou pancréatique : Lanréotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur principal : P Ruszniewski)
• Non encore ouvert (2010) : Protocole PHRC 2007 : Octréotate–lutétium 177 versus déticène : phase III dans les tumeurs endocrines métastatiques évolutives (investigateur principal : E Baudin).
  
  

• Traitement de la tumeur primitive :

Résection de la tumeur primitive intestinale et de son extension ganglionnaire pour éviter des complications ultérieures, sauf contre-indication liée à l’état général.

• Traitement des métastases hépatiques :
  
  
  REFERENCES 
  
  

• Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique < 30-50 % : surveillance (niveau de la recommandation : Grade C).
• Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique > 30-50 % et/ou métastases osseuses :
• embolisation ou chimioembolisation dans centre spécialisé [5,6] (niveau de la recommandation : grade B). L’existence de métastases extra-hépatiques, notamment osseuses, fait préférer un traitement systémique, mais n’est pas une contre-indication absolue à la chimioembolisation. Morbidité et mortalité significatives : respecter les contre-indications (cf résumé des schémas thérapeutiques)
• si contre-indication à la chimioembolisation : CT ou interféron [11,12], notamment en cas de syndrome sécrétoire persistant sous analogues de la somatostatine. Il n’y a pas de chimiothérapie ayant fait la preuve formelle de son efficacité.
• Dans une étude, l’interféron a apporté un avantage non significatif en terme de survie sans progression vs 5FU-streptozotocine (14,1 mois vs 5,5 mois) sachant que l’étude était sous dimensionnée [11] (grade B)
• Interféron : 3 M UI/ 3 fois par semaine (grade C). L’interféron pégylé pourrait être plus efficace et mieux toléré que l’interféron [31]
• Certains experts recommandent la dacarbazine [14,21] associée ou non au 5FU (LV5FU2-dacarbazine) [15] ou son analogue, le témozolomide [27,34] associé ou non au 5FU oral, ou bien l’oxaliplatine associé au 5FU (avis d’experts).
• analogue de la somatostatine à visée antitumorale (stabilisation) en cas d’envahissement hépatique faible (< 10 %) et indice de prolifération faible (< 2 %) [7,8] (niveau de la recommandation : grade B). L’essai PROMID a été fait avec l’octréotide retard. Il ne permet pas de conclure à une efficacité antitumorale dans les autres circonstances ; essai contrôlé de phase III en cours avec la somatuline autogel.
  
  
 

OPTIONS 

• Evérolimus (10 mg/j) en association à l’octréotide retard en attente de la publication des résultats de l’étude de phase III et d’une AMM (augmentation à la limite de la significativité de la survie sans progression dans une étude qui comportait 50 % de tumeurs du grêle et 50 % de tumeurs d’autre origine [32] (avis d’experts)
• 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale (avis d’experts)
•  Embolisation artérielle hépatique (ou ischémie répétée par occludeur) [16] (Niveau de la recommandation : Grade C). Mêmes contre-indications que la chimioembolisation
• Chimioembolisation même en cas de métastases extra-hépatiques (accord d’experts)
• GEMOX (avis d’experts) [39]
• FOLFOX (avis d’experts)
• XELOX (avis d’experts)
• Radiothérapie métabolique avec un analogue radioactif de la somatostatine si fixation à l’Octréoscan® grade 3-4 (Ytrium 90 ou Lutetium 199 non disponibles en France, en ATU pour l’indium) (Niveau de la recommandation : Grade C) ou au MIBG si fixation franche [22] (Niveau de la recommandation : Grade C)
• Transplantation hépatique si métastases hépatiques diffuses non évolutives, à Ki67 faible (seuil non déterminé formellement < 5-10 %), non résécables, en l’absence de métastases extra-hépatiques, si sujet jeune, sans hépatomégalie et chez qui la tumeur primitive a été réséquée ou est résécable [18,19] (Niveau de la recommandation : Grade C)
  

ESSAIS CLINIQUES

• Métastases hépatiques bien différenciées évolutives ou non d’une tumeur endocrine digestive ou pancréatique : Lanréotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur principal : P Ruszniewski)
• Non encore ouvert (2010) : Protocole PHRC 2007 : Octréotate–lutétium 177 versus déticène : phase III dans les tumeurs endocrines métastatiques évolutives (investigateur principal : E Baudin).
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 REFERENCE

• Chirurgie si paraît curative (rarement le cas)
• Si chirurgie ne permet pas la résection complète ou est contre-indiquée ou est considérée à risque (prendre en compte le risque très élevé de récidive précoce) : chimiothérapie d’emblée par CDDP-étoposide, éventuellement associée à une radiothérapie (notamment œsophage, rectum).
  
  

OPTIONS 

• CT adjuvante par CDDP-étoposide (4 cycles)
• Radiothérapie cérébrale prophylactique si réponse complète.
  
  

ESSAIS CLINIQUES 

• Registre des malades atteints d’un carcinome endocrine peu différencié traité chirurgicalement puis par CT adjuvante (GTE – PRODIGE).
  
  

REFERENCE 

• CT (CDDP-étoposide) immédiate, urgente [23,24] (niveau de la recommandation : Grade B) avec évaluation de l’effet tous les 2-3 cycles
• Pas de résection chirurgicale des métastases.
  

OPTIONS 

• Si contre-indication au cisplatine : carboplatine-étoposide (avis d’experts)
•  Irinotecan-CDDP [25] (niveau de la recommandation : Grade C)
• FOLFIRI en seconde ligne ou contre-indication à CDDP-étoposide (avis d’experts) 
• Capécitabine-oxaliplatine (XELOX) (avis d’experts).

ESSAIS CLINIQUES 

• Cohorte des carcinomes endocrines peu différenciés (GTE-Prodige).
  

• Radiothérapie et chirurgie à discuter
• Traitement symptomatique.
  

Le suivi est inutile dans les situations sans risque de métastase ou de récidive locale :

• Tumeurs rectales bien différenciées < 2 cm et n’atteignant pas la musculeuse et réséquées en totalité et sans métastase ganglionnaire et avec moins de 2 mitoses par 10 grands champs
• Tumeurs appendiculaires < 1 cm ou 1 à 2 cm et base non envahie et absence de métastases ganglionnaires dans le méso-appendice et absence d’emboles veineux ou lymphatiques et absence d’invasion du méso de plus de 3 mm et nature non adénocarcinoïde.
  

• Un des objectifs du suivi est de proposer un traitement à visée curative, essentiellement la chirurgie, en cas de récidive ganglionnaire ou métastatique hépatique ou autre. Le risque de récidive locale est très faible, sauf pour les tumeurs endocrines fundiques survenant dans un contexte de gastrite atrophique fundique ou SZE/NEM 1. Il s’agit d’ailleurs plutôt de l’apparition de nouvelles tumeurs
• Les métastases pouvant survenir très tardivement, le malade doit être informé de la nécessité d’une surveillance prolongée en fonction des facteurs pronostiques
• Le suivi proposé ci-dessous, notamment les intervalles, doivent être modulés selon les facteurs pronostiques
• Après chirurgie R0, refaire dans les 3-6 mois une imagerie conventionnelle et l’Octréoscan® si positif initialement, puis une imagerie tous les 6-12 mois pendant 5 ans, puis tous les 12-24 mois. L’intérêt d’un Octréoscan® régulier n’est pas prouvé, mais est recommandé par l’ENETS tous les 1-2 ans [26]
• Type d’imagerie : dans les situations à faible risque de récidive, l’échographie est une alternative peu coûteuse. Dans les autres situations, la scanographie et l’IRM doivent être privilégiées, avec une préférence pour l’IRM car les scanographies répétées augmentent les risques de cancers radio-induits
• Le suivi clinique (même rythme que l’imagerie) comporte un examen clinique avec interrogatoire et l’évaluation du contrôle de l’efficacité du traitement symptomatique éventuel
• Aucun marqueur biologique n’est validé dans le suivi. Il est cependant recommandé un dosage de la chromogranine A et des marqueurs initialement anormaux au même rythme que le suivi clinique
• Si syndrome héréditaire, surveillance spécifique adaptée.
  

• Surveillance clinique rapprochée : 1-2 mois
• Imagerie (IRM ou TDM) tous les 2 mois pendant 6 mois puis tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois
• L’intérêt du suivi par TEP-FDG n’est pas validé ; l’indication de l’examen est posée au cas par cas.
  

• Après résection, refaire à 3 mois scanographie ou IRM et Octréoscan® (si l’examen était initialement contributif), puis IRM ou TDM tous les 3-6 mois
• Imagerie tous les 3 mois initialement puis 3-6 mois pendant 2 ans puis 6-12 mois si stable. L’appréciation de l’évolution tumorale se fait par rapport à l’examen précédent, mais aussi par rapport aux examens plus anciens pour ne pas ignorer une évolution lente, mais significative sur plusieurs mois ou années
• Type d’imagerie : IRM ou TDM (le choix entre scanographie et IRM dépend de leur capacité à bien visualiser les métastases chez le malade en question). TDM thoracique ou IRM corps entier tous les 12 mois ou si progression. L’utilité de l’Octréoscan® ou du PET-scan systématique n’est pas démontrée, mais cela est recommandé par l’ENETS tous les 1-2 ans [26]
• Suivi clinique et marqueurs biologiques initialement anormaux au même rythme que l’imagerie
• Echographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde tous les 12 mois en cas de syndrome carcinoïde ou d’augmentation des 5HIAA
• Les complications tardives des traitements doivent être dépistées, notamment l’insuffisance rénale en cas de traitement par streptozotocine ou de radiothérapie métabolique et l’insuffisance cardiaque après certains traitements (adriamycine…).
  

• Imagerie (TDM thoraco-abdomino-pelvien) initialement tous les 2 mois puis selon évolutivité. L’intérêt du suivi par TEP-FDG n’est pas démontré.

REFERENCES

• Traitement symptomatique : prioritaire
•  Mêmes traitements antitumoraux que les traitements indiqués ci-dessus en cas de métastases évolutives, après vérification de l’absence de contre-indications (toxicité cardiaque cumulée de l’adriamycine, toxicité rénale très fréquente induite par la streptozotocine …) 
• En cas de récidive des métastases (ganglionnaires, hépatiques), réévaluer les possibilités de résection chirurgicale
• Radiothérapie : os, décompression … 
  

5 FU-streptozotocine [4,20] = 

• 5 FU 400 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 2 h ds 250 ml de G 5 % (en Y du 5 FU) de J1 à J5 tous les 42 j
• Attention au risque rénal lié à la streptozotocine 
  
  
  

Interféron alpha-2b, Peg Interféron alpha-2b =

• IntronA® 3 à 5 millions d’unités SC trois fois par semaine [12]
• PegIntron® 50-100 µg SC une fois par semaine [31]
  
  

Adriamycine-streptozotocine [4] =

• Adriamycine 50 mg/m2/j en iv stricte lente à J1 et J22 + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5 % tous les 42 jours de J1 à J5
• Attention au risque rénal lié à la streptozotocine 
  
  

Dacarbazine [14,21] = 

• Dacarbazine 250 mg/m2/j en perfusion de 30 min dans 100 ml de G 5 % de J1 à J5 tous les 28 J [14]
• ou Dacarbazine 650 mg/m2 en perfusion de 30 min dans 500 ml sérum physiologique à J1 tous les 28 j [21]
  
  

Témozolomide [27] =

•  200 mg/m2 per os pendant 5 jours toutes les 4 semaines 

Témozolomide-capécitabine [35] =

• Capécitabine (Xéloda®) 750 mg/m2 per os matin et soir (soit 1500 mg/m2/j) de J1 à J14
• Témozolomide (Témodal®) 200 mg/m2 per os le soir au coucher de J10 à J14.
• Tous les 28 jours.
• Si seconde ligne ou plus, diminuer les doses en raison de la possible toxicité hématologique puis réajuster selon tolérance.

LV5FU2 simplifié =

• Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % rincer
• Puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 %
• Puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse seringue portable
• Tous les 14 jours.

LV5FU2-dacarbazine = 

• Acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 %
• Dacarbazine 400 mg/m² en 2 h dans 250 ml G 5 % rincer
• Puis 5 FU 400 mg/m2 en 10 min dans 100 ml de G 5 % à J1 et J2
• 5 FU 1200 mg/m2 en perfusion continue de 44 h dans G 5 % dans infuseur portable à j1 (QSP 230 ml, 5 ml/h), pompe ou pousse seringue portable
• Tous les 21 jours.

FOLFIRI = irinotécan (Campto®) + LV5FU2 simplifié =

• Irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique au J1 du LV5FU2 simplifié
• Tous les 14 jours.

FOLFOX 4 simplifié (ou FOLFOX 6 modifié) = oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2 simplifié =

• Oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnésium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine au J1 du LV5FU2 simplifié
• Toutes les 2 semaines.

XELOX =

• Oxaliplatine 130 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnésium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine
• Capécitabine (Xéloda®) 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15)
• Toutes les 3 semaines.

GEMOX =

• A J1 gemcitabine 1000 mg/m² en 1h40 dans 250 ml NaCL 0,9 % 
• A J2 oxaliplatine 100 mg/m² en
  2 h dans 250 ml de G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine
• Tous les 14 jours. 

CDDP-étoposide [23,24] = 

• Etoposide 100 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5 % de J1 à J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 2 h dans 250 ml de sérum physiologique à J1 tous les 21 jours [23] ou
• Etoposide 120 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5 % de J1 à J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml sérum physiologique à J2 tous les 28 jours [24] (très hématotoxique)
• Facteurs de croissance de type GCSF nécessaires.

Irinotécan-CDDP [25] = 

• Irinotécan 60 mg/m2/j en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % à J1, J8 et J15 + CDDP 60 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml de sérum physiologique à J1 tous les 28 jours.

Chimioembolisation [5,6] = 

• Contre-indications absolues : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictère ; relatives : anastomose bilio-digestive (dont après duodéno-pancréatectomie céphalique), prothèse biliaire, destruction antérieure de métastases hépatiques par radiofréquence
• Toutes les 8 à 12 semaines jusqu’à stabilisation (minimum 2 cures)
• Choix du produit de chimiothérapie :
• adriamycine (50 mg/m2)
• streptozotocine (1500 mg/m2) 
• adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg) 
• 5-FU (350 mg) + STZ (1000-2000 mg)
• Nécessité d’une anesthésie générale en cas d’utilisation de la STZ (douleurs intenses)
• Risque d’insuffisance hépatique : n’emboliser qu’un lobe à la fois (si envahissement hépatique > 60 %)
• Hydratation suffisante
• En cas de syndrome carcinoïde, prévenir la crise carcinoïdienne par octréotide avant le geste et jusqu’à 48 h

Classification OMS des tumeurs endocrines digestives.
 
1 - Classification OMS 2000/2004 (modifié d’après la référence [1]).

Cette classification vient d’être remplacée par la classification OMS 2010 (voir ci-dessous) mais elle pourra être encore utilisée en association pour aider à la compréhension.


Groupe 1 : Tumeur endocrine bien différenciée 

• bénigne :
• non fonctionnelle (sauf insulinome)
• et confinée à la muqueuse - sous muqueuse (sauf appendice : muqueuse/sous-muqueuse/musculeuse)
• et sans angioinvasion (absence d’embole)
• et ≤ 1 cm (≤ 2 cm pour le pancréas, le côlon-rectum ou l’appendice)
• et Ki-67 (ou MIB1) ≤ 2 %
• et mitoses ≤ 2 pour 10 champs (x 40)
• de pronostic incertain : si un des critères ci-dessus (au moins) manque et en l’absence des critères formels de malignité définis ci-dessous pour le carcinome bien différencié.

Groupe 2 : Carcinome endocrine bien différencié :

• tumeur infiltrante (musculeuse ou plus ; pour l’appendice : méso-appendice ou plus ; pour le pancréas : infiltration péripancréatique)
• ou avec des métastases (ganglions ou hépatiques ou autres).

Groupe 3 : Carcinome endocrine peu différencié - carcinome à petites cellules, tumeur de haut grade de malignité:

• Critères morphologiques et Ki-67 (ou MiB1) > 15 %

2 - Classification OMS 2010  [40] 

La dernière classification OMS, publiée en 2010, est très différente de la classification 2000/2004 exposée ci-dessus. Elle utilise les grades G1 à G3 proposés initialement par l’ENETS en 2006 (voir Annexe 2). Elle fait ressortir 3 classes principales : a/ les tumeurs neuroendocrines G1 et b/ les tumeurs neuroendocrines G2, qui sont par définition bien différenciées et c/ les carcinomes neuroendocrines G3 à grandes ou à petites cellules qui sont par définition peu différenciés. Elle introduit les carcinomes mixtes endocrines-exocrines (appelés adénoneuroendocrines) et les lésions prénéoplasiques.  

• Tumeurs neuroendocrines G1
• Tumeurs neuroendocrines G2
• Carcinomes neuroendocrines G3 (dde type à grandes ou à petites cellules)
• Carcinome mixte adénoneuroendocrine
• Lésions hyperplasique et prénéoplasique
  
  

Grade tumoral selon l’ENETS (adapté d’après [9]) 

 
*10 CFG (champs à fort grandissement) = 2 mm². 40 champs sont évalués dans les zones de plus haute densité mitotique ; la valeur est ramenée à une valeur moyenne pour 10 champs représentant 2 mm² 

¤ anticorps MiB1 ; % sur 2000 cellules tumorales dans les zones de plus haute densité de cellules marquées.

Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selon l’ENETS (modifié d’après les références [9] et [10])

T : 5 catégories T (tumeur) sont décrites en fonction du site de la tumeur (estomac, intestin grêle (duodénum, ampoule, jéjunum, iléon), pancréas, appendice, côlon/rectum). Ces catégories sont résumées dans le tableau ci-dessous:

* incluant les localisations du grêle proximal (intestin antérieur: duodénum, ampoule, jéjunum proximal selon ref [9]) et du grêle distal (intestin moyen: iléon, jéjunum distal selon la ref [10]), regroupées car elles diffèrent seulement pour la définition du T3.

**seulement dans l’estomac où des tumeurs endocrines in situ (Tis) sont décrites

N & M : sont constants, quel que soit le site de la tumeur primitive 

N - Ganglions lymphatiques régionaux 

• NX statut non évaluable 
• N0 absence de métastase ganglionnaire 
• N1 présence de métastases ganglionnaires

M – Métastases à distance

• MX statut non évaluable
• M0 absence de métastase à distance
• M1 présence de métastases à distance

Stades

 
* dans l’estomac seulement
**dans le côlon, Ia et Ib correspondent respectivement aux tumeurs T1a et T1b, voir tableau ci-dessus.

Classification TNM des tumeurs endocrines digestives selon l’UICC [17].
Le grade tumoral applicable est celui de l’ENETS (annexe 2). 


La classification TNM UICC diffère de la classification TNM de l’ENETS pour les tumeurs pancréatiques et pour les carcinomes endocrines peu différenciés qui sont classés comme les carcinomes non endocrines de même localisation. Il existe aussi des différences pour la classification des tumeurs appendiculaires. 

T :  5 catégories T (tumeur) sont décrites en fonction du site de la tumeur (estomac, intestin grêle (duodénum, ampoule, jéjunum, iléon), pancréas, appendice, côlon/rectum). Ces catégories sont résumées dans le tableau ci-dessous :

N & M : sont constants, quel que soit le site de la tumeur primitive 

N - Ganglions lymphatiques régionaux 

• NX statut non évaluable 
• N0 absence de métastase ganglionnaire 
• N1 présence de métastases ganglionnaires

M – Métastases à distance

• MX statut non évaluable
• M0 absence de métastase à distance
• M1 présence de métastases à distance

Stades (toutes tumeurs sauf appendice et pancréas)

* dans l’estomac seulement

**dans le côlon, Ia et Ib correspondent respectivement aux tumeurs T1a et T1b, voir tableau ci-dessus.

Stades (appendice)

Stades (tumeurs pancréatiques)

REMERCIEMENTS AUX RELECTEURS : Pr Laurent Bedenne (CHU Dijon), Dr Hedia Brixi-Benmansour (Hôpital Robert Debré, Reims), Pr Jean-Alain Chayvialle (Hôpital Edouard Herriot, Lyon), Pr Michel Ducreux (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Dr Dominique Elias (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Pr Bernard Goichot (CHU Strasbourg), Dr Bruno Landi (Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris), Pr Come Lepage (CHU Dijon), Dr Didier Pillon (CH Bourg en Bresse), Pr Alain Sauvanet (Hôpital Beaujon, Clichy la Garenne).