11. Tumeurs endocrines digestives

• Le terme « tumeur endocrine », employé dans ce document, remplace les autres dénominations de ces tumeurs: carcinoïde, neuro-endocrine, APUDome…
• D’un point de vue pratique, on distingue les tumeurs fonctionnelles (responsables de symptômes liés à une production de peptides ou d’amines) des tumeurs non fonctionnelles (sans symptômes liés à une production de peptides ou d’amines), les premières  nécessitant un traitement symptomatique spécifique.
• L’obtention d’une preuve anatomopathologique (avec analyse selon la classification OMS 2000) par biopsie ou chirurgie est un objectif prioritaire (annexe 1). Pour la prise en charge, on distingue les tumeurs peu différenciées des autres.
• Certaines tumeurs peuvent s’intégrer dans des maladies pour lesquelles il existe une prédisposition génétique : néoplasie endocrine multiple de type 1 (NEM 1), exceptionnellement maladie de von Hippel-Lindau, neurofibromatose de Recklinghausen, sclérose tubéreuse de Bourneville.
• Les tumeurs endocrines peuvent se situer dans tout le tube digestif, de l’œsophage au rectum.
• Les principaux facteurs de mauvais pronostic sont le caractère peu différencié et le stade, notamment les métastases hépatiques.
• La rareté de ces tumeurs explique le peu d’études publiées bien conduites ; de ce fait, sauf indication contraire, les recommandations proposées sont des avis d’experts.

Les explorations suivantes ne s’appliquent pas aux tumeurs bénignes ayant été réséquées en totalité d’emblée, notamment les tumeurs endocrines appendiculaires et rectales bien différenciées < 1 cm.

REFERENCES

• Scanographie abdomino-pelvienne
• Scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan®)
• Echoendoscopie pour les tumeurs de siège gastrique, duodénal, pancréatique ou rectal, sauf si ne change pas la prise en charge (métastases hépatiques non résécables, tumeur invasive)
  

REFERENCES

• Imagerie complémentaire sur les foyers de fixation à l’Octréoscan®
• Si suspicion de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) : gastroscopie avec examen attentif du duodénum (recherche de gastrinome) et examen attentif du fundus avec biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL et ECLomes)
• En cas de métastases hépatiques non résécables : biopsie d'une métastase avant traitement antitumoral
• Recherche de métastases extra-hépatiques en cas de métastases hépatiques, surtout si chirurgie prévue : scanographie thoracique, scintigraphie osseuse standard si les tumeurs ne fixent pas l’Octréoscan ® et IRM du rachis
• En cas de métastases hépatiques paraissant résécables : IRM hépatique
• En cas de métastases hépatiques endocrines avec primitif inconnu : si appendicectomie antérieure, vérifier l’absence de tumeur endocrine appendiculaire ; sinon échoendoscopie de la région duodénopancréatique, gastroscopie avec examen attentif du duodénum et de la papille, coloscopie, entéroscanner; penser à un primitif non digestif (scanographie thoracique).

ALTERNATIVES

• En cas de suspicion de tumeur endocrine du grêle : entéroscanner
• En cas de métastases hépatiques endocrines avec primitif inconnu : fibroscopie bronchique
• Le TEP-scan n’a pas encore été évalué correctement. Il pourrait être indiqué en cas de carcinome endocrine avec Octréoscan® négatif.

• Selon la classification OMS 2000 [1], avec évaluation de la différenciation, du nombre de mitoses et de la prolifération (Ki67 ou MIB1) (annexe 1)

REFERENCES

• Calcémie, phosphorémie, glycémie. Si hypercalcémie, doser PTH et, si PTH basse, doser PTHrp
• Chromogranine A sérique
• Si tumeur endocrine duodéno-pancréatique fonctionnelle : dosage du peptide en fonction de la symptomatologie fonctionnelle + tests dynamiques adaptés (test à la sécrétine si suspicion de SZE – attention au risque de décompensation du SZE lors de l’arrêt des antisécrétoires, épreuve de jeûne si suspicion d’insulinome)
• Si tumeur de l’intestin grêle et du côlon droit : 5HIAA urinaires de 24 h x 2 à 3 jours sous régime approprié
• Echographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde en cas de syndrome carcinoïde ou élévation des taux urinaires de 5HIAA
• Tumeurs endocrines fundiques: gastrinémie, rechercher gastrite atrophique fundique et maladie de Biermer (biopsies fundiques à distance + immunomarquage chromogranine A pour documenter une hyperplasie des cellules endocrines) ; en leur absence, rechercher SZE et NEM 1

ALTERNATIVES

• Tumeur duodéno-pancréatique: des dosages systématiques de gastrine, insuline, peptide C, glucagon, VIP, somatostatine, 5HIAA, calcitonine, sous-unité alpha des hormones glycoprotéiques, polypeptide pancréatique, ACTH sont préconisés par certains, mais leur utilité pour la prise en charge n’est pas démontrée pour les tumeurs non fonctionnelles

REFERENCES

En cas de tumeur duodéno-pancréatique ou gastrique, recherche systématique d’une NEM 1 (les recommandations de prise en charge des malades atteints ou suspects de NEM 1 sont accessibles sur le site Internet du groupe des tumeurs endocrines (GTE) :

ALTERNATIVES

• En cas de tumeur endocrine de la région duodéno-pancréatique apparemment sporadique: recherche systématique de mutations constitutionnelles du gène de la ménine après consentement éclairé et bilan exhaustif systématique de NEM 1 (cf situations à risque élevé de NEM 1)

• Recherche de co-morbidités 
• Le contrôle optimal de l’hypersécrétion hormonale et de ses conséquences biologiques (tumeur et sécrétions associées – hypercalcémie de l’hyperparathyroïdie par exemple) doit être obtenu avant la chirurgie. L’anesthésiste doit être prévenu d’éventuels traitements indispensables pendant les périodes per et post-opératoires (inhibiteur de la pompe à protons en cas de SZE, analogues de la somatostatine en cas de syndrome carcinoïde ou de VIPome, contrôle de la glycémie en cas d’insulinome...).
• Les indications chirurgicales peuvent dépendre de l’existence ou non d’une NEM 1
• Si métastases hépatiques bien différenciées, toujours envisager leur résection si possibilité de résection de la totalité de la masse tumorale primitive et secondaire, en s’aidant éventuellement d’autres techniques de destruction tumorale (radiofréquence …) [2,3]
  
  

Le traitement des symptômes est prioritaire ; il doit être débuté dès la phase des explorations.

REFERENCES

• SZE : inhibiteur de la pompe à protons à doses adaptées à la réponse clinique, endoscopique et sécrétoire
• Insulinome : diazoxide
• Syndrome carcinoïde, diarrhée par VIPome, glucagonome symptomatique : analogue de la somatostatine (octréotide ou lanréotide) à doses adaptées aux symptômes.
  

ALTERNATIVES

• Insulinome : si persistance des hypoglycémies ou intolérance au diazoxide: analogue de la somatostatine sous surveillance (risque d’hypoglycémie), perfusion continue de glucosé
• Syndrome carcinoïde : interféron alfa
• Traitement antitumoral en cas d’échec du traitement symptomatique, notamment chirurgie ou chimioembolisation
  

REFERENCES

• En l’absence de NEM 1 : indication de chirurgie, même en cas d’extension régionale, sauf risque opératoire trop élevé
• En cas de NEM 1 : indications de chirurgie limitées à des situations particulières: tumeurs de plus de 2 cm ou dont la taille augmente, insulinome, glucagonome, VIPome ou autre tumeur fonctionnelle symptomatique malgré le traitement symptomatique
• Explorations peropératoires systématiques : exploration de toute la cavité abdominale (tumeurs de site inhabituel), échographie hépatique et pancréatique, transillumination duodénale endoscopique si SZE
  

ALTERNATIVES

• En cas de NEM 1, la chirurgie peut concerner les tumeurs de toutes tailles
• SZE : duodénotomie systématique (diagnostic et résection des gastrinomes duodénaux)
  

REFERENCE

• Chirurgie même si mésentérite rétractile et carcinose péritonéale (sauf si risque de grêle court ou en cas d'altération de l’état général), avec exploration de toute la cavité abdominale et de l’ensemble du grêle (multiplicité des tumeurs dans le grêle (20%), tumeurs exocrines associées (côlon))
  

• < 2 cm et bien différenciées et limitées à la muqueuse/sous-muqueuse et sans adénopathies périrectales (échoendoscopie) et moins de 2 mitoses par 10 grands champs: résection endoscopique (mucosectomie si possible avec capuchon, suivie de la pose de clips ou d'un tatouage pour retrouver la cicatrice si besoin) ou exérèse chirurgicale par voie trans-anale
• sinon : chirurgie carcinologique type adénocarcinome
  

REFERENCES

• ≤ 1 cm : pas de traitement complémentaire après appendicectomie
• > 2 cm : colectomie droite après recherche de métastases
• Entre 1 et 2 cm : discussion de chirurgie complémentaire (colectomie droite) si base appendiculaire envahie, métastases ganglionnaires, extension dans le méso-appendice, emboles veineux ou lymphatiques ou si adénocarcinoïde.
  

REFERENCES

• Dans le cadre d’une gastrite atrophique fundique ou d’un SZE/NEM 1
  • ≤ 1 cm : destruction ou résection endoscopique (mucosectomie si besoin)
  • > 1 cm ou extension au delà de la musculeuse (échoendoscopie): discussion de résection chirurgicale ou endoscopique ou antrectomie (uniquement si gastrite atrophique fundique) en fonction du terrain, de l’extension des tumeurs et de leur nombre. Très exceptionnellement gastrectomie totale.
• En dehors du cadre d’une gastrite atrophique fundique ou d’un SZE/NEM 1 : chirurgie carcinologique type adénocarcinome
  

ALTERNATIVES

• Tumeurs fundiques multiples avec gastrite atrophique fundique ou SZE/NEM 1 : analogue de la somatostatine (non validé)
  

REFERENCE

• Chirurgie carcinologique type adénocarcinome
  
  

REFERENCE

• Pas de consensus entre les experts

ALTERNATIVES

• Soit chirurgie si paraît curative, suivie éventuellement d’une CT adjuvante par CDDP-étoposide
• Soit chimiothérapie d’emblée par CDDP-étoposide + radiothérapie (cf infra)
  

• Résection des métastases : Il est recommandé de réséquer les métastases hépatiques synchrones ou métachrones des carcinomes bien différenciés si celles-ci et la tumeur primitive sont résécables en totalité, de croissance « lente », donc après un temps d'évaluation de la croissance tumorale, et en l’absence de métastases extra-hépatiques non résécables (Niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves).
• En cas de carcinome bien différencié, le traitement des métastases hépatiques qui ne sont pas résécables est en général indiqué si elles sont évolutives selon les critères OMS ou RECIST (imagerie à 3 mois, puis tous les 6 mois par scanographie ou IRM) ou si elles restent symptomatiques malgré le traitement symptomatique. Il faut discuter un traitement antitumoral d’emblée en cas de métastases extra-hépatiques (notamment osseuses) ou d’envahissement hépatique > 50%. Le type de traitement dépend entre autre de la localisation de la tumeur primitive (duodéno-pancréatique vs autre) et de la vitesse de croissance des métastases
• En cas de tumeur peu différenciée, il y a indication immédiate de chimiothérapie.
• Evaluation de l’effet antitumoral : la surveillance des traitements antitumoraux médicaux est clinique, biologique et morphologique ; elle est effectuée tous les 3 à 4 cycles pour les carcinomes bien différenciés et tous les 2 cycles pour les carcinomes peu différenciés. Le traitement est arrêté en cas de progression ou de toxicité ; arrêt à discuter en cas de stabilité prolongée.

REFERENCE

• Traitement de la tumeur primitive : indications très sélectionnées de chirurgie en fonction des complications potentielles et des possibilités ultérieures de transplantation
  
• Traitement des métastases hépatiques :
  

REFERENCES

• Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique < 50% : surveillance
• Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique > 50% :
  • en l’absence de métastases extra-hépatiques (os …):
    • CT (adriamycine-streptozotocine ou 5FU-streptozotocine si contre-indication à l’adriamycine) [4] (niveau de la recommandation : grade B)
    • ou chimioembolisation dans centre spécialisé [5,6] (niveau de la recommandation : grade B)
  • en présence de métastases extra-hépatiques : CT (adriamycine-streptozotocine ou 5FU-streptozotocine si contre-indication à l’adriamycine) [4]
    

ALTERNATIVES

• Analogues de la somatostatine à visée antitumorale (stabilisation obtenue dans environ 40% des cas de métastases évolutives) [7-10] (niveau de la recommandation : grade C)
• Interféron [11,12] (niveau de la recommandation : grade C)
• Pas d’indication à l’association analogue de la somatostatine-interféron [13] (niveau de la recommandation : grade C)
• Dacarbazine [14] associé ou non à d’autres drogues (5FU, épirubicine) [15] (niveau de la recommandation : grade C).
• Témozolomide per os (niveau de la recommandation : grade C) [27]
• Folfiri (niveau de la recommandation : pas de consensus des experts)
• 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale
• Embolisation artérielle hépatique associée ou non à CT périphérique (adriamycine-dacarbazine et 5 FU-STZ en alternance) [17] (niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves)
• Transplantation hépatique si métastases non évolutives, non résécables et en l’absence de métastases extra-hépatiques, si sujet jeune [18,19] (niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves).
• Radiothérapie métabolique avec les analogues radioactifs de la somatostatine (non disponible en France, en ATU pour l’indium)

ESSAIS CLINIQUES

• Métastases hépatiques bien différenciées, évolutives ou non,  d’une tumeur endocrine digestive ou pancréatique : Lanréotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur prinicipal : P Ruszniewski)
• Métastases hépatiques évolutives en première ligne : Essai de phase II ML20383/BETTER (Roche) : 5FU-streptozotocine-bevacizumab  (Investigateurs principaux : E Mitry et D O’Toole)
• Tumeurs pancréatiques avancées évolutives - Essai de phase III CRAD001C2324 (Novartis). RAD 001 + best supportive care vs placebo + best supportive care (Investigateur principal : Ph Rougier)

• Traitement de la tumeur primitive : résection de la tumeur primitive intestinale et de son extension ganglionnaire pour éviter des complications ultérieures, sauf contre-indication liée à l’état général
  
• Traitement des métastases hépatiques :
  

REFERENCES

• Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique < 50% : surveillance
• Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique > 50% :
  • en l’absence de métastases extra-hépatiques :
    • en l’absence de contre-indication à la chimioembolisation : chimioembolisation dans centre spécialisé [5,6]  (niveau de la recommandation : grade B) 
    • si contre-indication à la chimioembolisation : CT (5 FU-Streptozotocine) [20] ou interféron [11,12] (niveau de la recommandation : grade C) 
  • en présence de métastases extra-hépatiques : CT (5 FU-Streptozotocine) [20] ou interféron [11,12] (niveau de la recommandation : grade C)
    

ALTERNATIVES

• Analogues de la somatostatine à visée antitumorale (stabilisation) [7-10] (niveau de la recommandation : grade C) 
• 5-FU continu ou fluoropyrimidine orale
• Dacarbazine [21] associé ou non à d’autres drogues [15] (cf tumeurs de la région duodénopancréatique) (Niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves)
• Embolisation artérielle hépatique (ou ischémie répétée par occludeur) associée ou non à CT périphérique (adriamycine-dacarbazine et 5-FU-STZ en alternance) [16,17] (Niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves)
• Chimioembolisation même en cas de métastases extra-hépatiques
• Témozolomide per os (niveau de la recommandation : Faible niveau de preuve) [27]
• Radiothérapie métabolique (MIBG) si fixation franche [22] (Niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves) ou avec un analogue radioactif de la somatostatine (non disponible en France, en ATU pour l’indium)
• Transplantation hépatique si métastases non évolutives, non résécables et en l’absence de métastases extra-hépatiques, si sujet jeune [18,19] (Niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves)

ESSAIS CLINIQUES

• Tumeurs endocrines symptomatiques/sécrétantes progressives – Essai de phase II CRAD001C2325 (Novartis) : RAD 001 + Sandostatine LAR vs Sandostatine + placebo (Investigateur principal : E Baudin)
• Métastases hépatiques bien différenciées évolutives ou non d’une tumeur endocrine digestive ou pancréatique : Lanréotide Autogel 120 mg vs placebo (Ipsen) (Investigateur principal : P Ruszniewski)
•  Métastases hépatiques évolutives en première ligne : Essai de phase II ML20383/BETTER (Roche) : capécitabine-bevacizumab (Investigateurs principaux : E Mitry et D O’Toole)
• Non encore ouvert (2008) : Protocole PHRC 2007 : Octréotate–lutétium 177 versus déticène : phase III dans les tumeurs endocrines métastatiques évolutives.

REFERENCE

• CT (CDDP-étoposide) d’emblée [23,24]
  

ALTERNATIVE

• Irinotecan-CDDP [25] (niveau de la recommandation : Faible niveau de preuves)
  

• Radiothérapie et chirurgie à discuter
• Traitement symptomatique
  

• Après résection, refaire scanographie ou IRM à 3 mois et Octréoscan® (si l’examen était initialement contributif) à 3-6 mois
• Imagerie (le choix entre scanographie et IRM dépend de leur capacité à bien visualiser les métastases chez le malade en question) [26] et marqueurs biologiques initialement anormaux tous les 3 mois pendant 6 mois, puis tous les 6 mois
• Diagnostic des métastases osseuses en cas de signes cliniques d'appel par scintigraphie osseuse ou Octréoscan® + imagerie complémentaire en fonction de la localisation
• Echographie cardiaque à la recherche d’une cardiopathie carcinoïde tous les 6 mois en cas de syndrome carcinoïde ou d’augmentation des 5HIAA
  

• Les métastases pouvant survenir très tardivement, le malade doit être informé de la nécessité d’une surveillance prolongée en fonction des facteurs pronostiques et du suivi inutile dans les situations sans risque de métastases ou de récidive locale
• Après chirurgie à visée curative, refaire dans les 3-6 mois l’Octréoscan® si contributif initialement.
• L’échographie hépatique est l’examen de base de dépistage des métastases hépatiques (disponibilité, coût). Ses performances sont néanmoins plus faibles que celles des autres techniques d’imagerie (scanographie, IRM, Octréoscan®)
• Tumeurs peu différenciées (toutes localisations): surveillance clinique rapprochée (1 à 3 mois) et, au moins tous les 3 mois, échographie hépatique + autres examens en fonction de la localisation et du traitement effectué
• Tumeurs rectales bien différenciées < 2 cm et n’atteignant pas la musculeuse et réséquées en totalité et sans métastases ganglionnaires et avec moins de 2 mitoses par 10 grands champs => pas de suivi
• Tumeurs appendiculaires < 1 cm ou 1 à 2 cm et base non envahie et absence de métastases ganglionnaires dans le méso-appendice et absence d’emboles veineux ou lymphatiques et nature non adénocarcinoïde => pas de suivi
• Autres situations => suivi minimal annuel comprenant interrogatoire, examen clinique, contrôle de l’efficacité du traitement symptomatique éventuel + dosage des marqueurs initialement anormaux et chromogranine A (et 5HIAA x 2-3 jours si tumeur du grêle ou du côlon droit) + échographie hépatique + suivi local en fonction de l’organe. Si syndrome héréditaire, surveillance spécifique adaptée.
• L’intérêt de l’Octréoscan® à titre systématique pour la surveillance des malades opérés à visée curative n’est pas validé.

REFERENCES

• Traitement symptomatique : prioritaire
• Mêmes traitements antitumoraux que les traitements indiqués ci-dessus en cas de métastases évolutives, après vérification de l’absence de contre-indications (toxicité cardiaque cumulée de l’adriamycine, toxicité rénale très fréquente induite par la streptozotocine …)
• En cas de récidive des métastases hépatiques, réévaluer les possibilités de résection chirurgicale
• Radiothérapie : os, décompression …
  
  
  

Résumé des schémas thérapeutiques 

5 FU-streptozotocine [4,20]= 5 FU 400 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5% + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 2 h ds 250 ml de G 5% (en Y du 5 FU) de J1 à J5 tous les 42 j Attention au risque rénal lié à la streptozotocine

Interféron alpha-2b [12]= IntronA 3 à 5 millions d’unités en SC trois fois par semaine

Adriamycine-streptozotocine [4]= Adriamycine 50 mg/m2/j en iv stricte lente à J1 et J22 + streptozotocine 500 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5% tous les 42 jours de J1 à J5 Attention au risque rénal lié à la streptozotocine

Dacarbazine [14,21]=  Dacarbazine 250 mg/m2/j en perfusion de 30 min dans 100 ml de G 5% de J1 à J5 tous les 28 J [14] ou Dacarbazine 650 mg/m2 en perfusion de 30 min dans 500 ml sérum physiologique à J1 tous les 28 j [21]

Temozolomide [27]= 200 mg/m2 per os pendant 5 jours toutes les 4 semaines

CDDP-étoposide [23,24]= Etoposide 100 mg/m2/j en perfusion de 2 h dans 250 ml de G 5% de J1 à J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 2 h dans 250 ml de sérum physiologique à J1 tous les 21 jours [23] ou Etoposide 120 mg/m2/j en perfusion de 1 h dans 250 ml de G 5% de J1 à J3 + CDDP 100 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml sérum physiologique à J2 tous les 28 jours [24] (très hématotoxique)

Irinotécan-CDDP [25]= Irinotécan 60 mg/m2/j en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5% à J1, J8 et J15 + CDDP 60 mg/m2 en perfusion de 1 h dans 250 ml de sérum physiologique à J1 tous les 28 jours

Chimioembolisation [5,6]= Contre-indications absolues : thrombose portale, insuffisance hépatocellulaire sévère, ictère ; relatives : anastomose bilio-digestive ou prothèse biliaire Toutes les 8 à 12 semaines jusqu’à stabilisation (minimum 2 cures) Choix du produit de chimiothérapie : adriamycine (50 mg/m2) streptozotocine (1500 mg/m2) adriamycine (50 mg) + cisplatine (150 mg) 5-FU (350 mg) + STZ (1000-2000 mg) Nécessité d’une anesthésie générale en cas d’utilisation de la STZ (douleurs intenses) Risque d’insuffisance hépatique : n’emboliser qu’un lobe à la fois (si envahissement hépatique > 60%) Hydratation suffisante En cas de syndrome carcinoïde, prévenir la crise carcinoïdienne par octréotide avant le geste et jusqu’à 48 h

 REMERCIEMENTS AUX RELECTEURS : Michel Ducreux (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Bruno Landi (Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris), Didier Pillon (CH Bourg en Bresse).

Classification OMS des tumeurs endocrines

La référence de la classification officielle est : Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. Histological typing of endocrine tumours. Second edition. World Health Organization. International histological classification of tumours. Genève: Springer 2000. 

	TE bien différenciée bénigne	TE bien différenciée à malignité incertaine	Carcinome endocrine bien différencié	Carcinome endocrine peu différencié
Différenciation histologique	Bien différenciée	Bien différenciée	Bien différenciée	Peu différenciée
Atypies cellulaires	Aucune	Rares cellules	Inconstantes, modérées	Importantes
Nécrose	Absente	Possible, limitée	Possible, focale	Habituelle
Angioinvasion	Non	Possible	Possible	Possible
Taille	Estomac, intestin grêle : < 1 cm     Appendice : < 2 cm Côlon, rectum : < 2 cm   Pancréas : < 2 cm	Estomac, intestin, grêle : > 1cm   Appendice : > 2 cm   Côlon, rectum : > 2 cm   Pancréas : > 2cm	Estomac, intestin grêle : habituellement > 1 cm Côlon, rectum, pancréas, appendice : habituellement > 2 cm Pancréas : habituellement >3 cm
Index mitotique (nb de mitoses par 10 grands champs)	< 2	Pancréas > 2	Habituellement 2 à 10	Habituellement > 10
Index de prolifération (Ki67)	< 2 %	Souvent > 2 %	Habituellement 2 à 15 %	Habituellement > 15 %
Invasion locale	Tumeurs digestives : muqueuse/sous-muqueuse.   Pancréas : intra-pancréatique	Tumeurs digestives : muqueuse/sous-muqueuse.   Pancréas : intra-pancréatique	Tumeurs digestives (sauf appendice): Envahissement de la musculeuse ou au-delà   Appendice : invasion du méso-appendice   Pancréas : extension extra-pancréatique
Métastases	Absentes	Absentes	Possibles	Possibles

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