Thésaurus de cancérologie

Responsable du chapitre : Dr Bruno LANDI
Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Gastroentérologie, 20 Rue Leblanc – 75015 Paris

Les GIST sont des tumeurs mésenchymateuses se développant dans la majorité des cas aux dépens de l’estomac et du grêle, plus rarement du rectum, du côlon, de l’oesophage ou du mésentère. Elles dérivent des cellules de Cajal ou d’un de leur précurseur, et sont typiquement de phénotype CD117/KIT+ (95 %) CD34+ (70 %). Elles présentent très fréquemment des mutations activatrices des gènes codant pour les récepteurs tyrosine kinase KIT ou PDGFRA.

Référence

Scanner spiralé abdomino-pelvien trois temps avec un passage thoracique (accord d'experts)

Les biopsies [1,2,4] endoscopiques sont généralement négatives. Il n’existe pas, contrairement aux autres sarcomes, de consensus sur la nécessité ou non d’un diagnostic pré-opératoire par ponction-biopsie (par voie écho-endoscopique, percutanée ou opératoire) en cas de tumeur résécable. Pour certains, un tel geste comporte un risque hémorragique et potentiellement de dissémination péritonéale lorsqu’elle est faite par voie percutanée ou coelioscopique. Cependant une chirurgie d’emblée peut constituer un geste chirurgical inadéquat pour certains autres types tumoraux (lymphomes, angiosarcomes).

Si la tumeur paraît résécable et le patient est opérable, une ponction biopsie pré-opératoire doit être discutée en comité multidisciplinaire. Elle n’est pas nécessaire en cas de forte suspicion de GIST si une chirurgie non mutilante est envisagée (avis d'experts). Elle est recommandée si le choix du traitement repose sur un diagnostic histologique certain, notamment quand un traitement médical de première intention est discuté (accord d'experts) :

Quel type de biopsie ?

Si la lésion n’est pas résécable du fait d'un envahissement loco-régional ou de métastases à distance, une biopsie de la lésion la plus facilement accessible est réalisée : biopsie hépatique à l'aiguille fine sous contrôle radiologique (échographie ou scanographie) en cas de métastase hépatique, ou biopsie de la tumeur primitive sous contrôle écho-endoscopique ou radiologique. La ponction sous échoendoscopie quand elle est possible peut être privilégiée par rapport à la voie transpariétale dans les GIST non métastatiques (accord d'experts).

La biopsie peut porter sur la tumeur primitive ou la(les) métastase(s). Elle doit être de taille suffisante pour le diagnostic histologique et la recherche de mutation de KIT ou PDGFRA ; cette dernière se faisant de préférence (mais non exclusivement) sur un fragment congelé.

On recommande dans ces cas une consultation d’oncogénétique après information et accord du patient (accord d'experts).

Orienté par les antécédents, l'examen clinique et la consultation d'anesthésie.

Des séries récentes suggèrent la fréquence élevée de GIST gastriques de petite taille (< 10 mm de diamètre) chez l’adulte après 50 ans, dont l’évolutivité n’est pas certaine et qui pourraient même régresser [3,5]. La mutation de KIT est un phénomène précoce, mais d’autres anomalies seraient responsables de l’évolutivité ou non des petites GIST. De plus, le risque d’évolution maligne des GIST de l’estomac semble très faible ou nul quand elles mesurent moins de 2 cm de diamètre (cf tableau du chapitre 12.3.1) [2,7]. La vitesse de croissance éventuelle des petites GIST gastrique semble variable. De ce fait, le choix entre surveillance ou résection est licite pour les GIST de l’estomac de moins de 2 cm de diamètre, en tenant compte de l’existence éventuelle de symptômes (exceptionnels à cette taille), du terrain et de la localisation de la lésion dans l’estomac rendant simple ou complexe sa résection. Dans tous les cas, une information et une discussion avec le patient sont nécessaires.

Aucun schéma de surveillance n’est validé [8], mais une surveillance par endoscopie ou au mieux par échoendoscopie par exemple à 6 mois, 18 mois puis tous les 2 ans, à adapter en fonction du contexte, semble raisonnable (avis d’expert).

Pour les GIST du rectum ou du grêle de moins de 2 cm de diamètre, la résection est la règle malgré une taille limitée du fait du risque évolutif (notamment si l’index mitotique est élevé : tableau du chapitre 12.3.1) [10]. Une histologie peut être nécessaire en pré-opératoire quand il existe un doute sur la nature exacte de la lésion (par exemple pour différencier un léiomyome ou une GIST du rectum).

Le diagnostic de GIST est effectué sur un examen histologique [1,2,3,4,8,15,16,17] standard, avec relecture par un expert dans les cas délicats. L’immuno-histochimie est nécessaire au diagnostic (accord d'experts). Le marqueur indispensable est KIT (CD117), avec une positivité de 95 % des GIST. L’expression de KIT n’est pas spécifique des GIST, d’autres tumeurs digestives peuvent êtres positives. D’autres marqueurs sont recommandés pour étayer le diagnostic en cas de négativité (CD34, desmine, h-caldesmone, protéine S100, DOG-1) (accord d'experts).

Pour affirmer formellement un diagnostic de GIST négatif pour l’expression de CD117, il est recommandé de rechercher une mutation des gènes KIT et PDGFRA (accord d'experts). En dehors des GIST KIT négatives, la recherche de mutations des gènes KIT et PDGFRA par une technique de biologie moléculaire doit progressivement s’intégrer dans la pratique. Le génotypage des GIST est désormais recommandé par les experts européens et américains, en particulier pour les patients devant bénéficier d’un traitement par imatinib [1,2]. Le type de mutation (en particulier mutation de l’exon 9) a une influence sur l’efficacité du traitement, et il s’agira de plus en plus d’une aide au choix du traitement et/ou de sa posologie.

D’autres tumeurs, conjonctives, mélanocytaires ou endocrines, peuvent simuler une GIST. Les tumeurs les plus fréquemment confondues avec une GIST sont les tumeurs musculaires lisses et les fibromatoses.

Les GIST sont des tumeurs ayant probablement toutes un certain potentiel de malignité [4]. Pour les tumeurs localisées, une classification histo-pronostique fondée sur la taille de la tumeur et l'index mitotique, a été établie en 2002 lors d'un consensus, même si elle n’a pas été validée prospectivement (tableau) [4]. Le nombre de mitoses est évalué sur 5 mm2 ; ce qui, sur les microscopes actuels, correspond à 20 à 25 champs au grossissement x 40 au lieu des « 50hpf » indiqués dans les publications. D'autres paramètres topographiques, histologiques, immuno-histochimiques et moléculaires sont en cours d’évaluation.

Estimation par un comité d’experts du risque de récidive ou de décès relié à la maladie dans les GIST localisées réséquées dans des groupes définis par la taille et l’index mitotique (NIH : United States National Institutes of Health) [4].

Risque évolutif	Diamètre maximal	Index mitotique
Très faible risque	< 2 cm	< 5
Faible risque	2-5 cm	< 5
Risque intermédiaire	< 5 cm 5-10 cm	6-10 < 5
Risque élevé	> 5 cm > 10 cm " Quel qu’il soit "	> 5 " Quel qu’il soit " > 10

* estimé sur 50 champs à fort grossissement

De grandes séries rétrospectives récentes ont permis de préciser ces données, mettant en évidence en outre l’importance du siège de la tumeur sur le risque de récidive [6]. La perforation tumorale est aussi un facteur de risque de récidive majeur.

Estimation du risque de récidive ou de décès relié à la maladie dans les GIST localisées réséquées dans des groupes définis par la taille, l’index mitotique et le siège de la tumeur (d’après [6]). Les chiffres sont basés sur le suivi à long terme d’études portant sur 1055 GIST gastriques, 629 GIST jéjuno-iléales, 144 GIST duodénales et 111 GIST rectales (AFIP : Armed Forces Institute of Pathology ). En grisé, sont indiquées les situations où un traitement adjuvant par imatinib peut être indiqué (cf 12.4.3).

Diamètre maximal de la tumeur (cm)	Index mitotique **	GIST gastrique	GIST Jéjuno-iléale	GIST duodénale	GIST rectale
<2	<5	0	0	0	0
>2<5	<5	1,9 %	4,3 %	8,3 %	8,5 %
>5<10	<5	3,6 %	24 %	-*	-*
>10	<5	12 %	52 %	34 %	57 %
<2	>5	0	50 %	-*	54 %
>2<5	>5	16 %	73 %	50 %	52 %
>5<10	>5	55 %	85 %	-*	-*
>10	>5	86 %	90 %	86 %	71 %

* nombre de patients insuffisant pour l’estimation
** l’index mitotique est évalué par Miettinen sur une surface globale de 5 mm2, estimation des 50 champs à fort grossissement classiques afin de limiter la variabilité en fonction des microscopes (cela correspond en effet à seulement 20-25 champs à fort grossissement sur des microscopes récents)

Il existe des différences entre les 2 classifications. Ainsi, environ 20 % des patients classés en haut risque ou risque intermédiaire selon le NIH sont à plus bas risque selon AFIP. C’est notamment le cas des GIST gastriques de 5 à 10 cm avec moins de 5 mitoses [19].

Si la majorité des récidives surviennent dans les 5 ans (en particulier les deux premières années), des récidives très tardives sont possibles [2,18]. Il n’existe pas de données dans la littérature permettant d’affirmer qu’un protocole précis de surveillance apporte un bénéfice en terme de pronostic. Les protocoles de surveillance proposés correspondent à des avis d’experts, les modalités optimales de suivi restant à définir.

12.3.2. Critères d’évaluation par imagerie et surveillance au cours d’un traitement par imatinib [1,2,6,7,8,20]

La tomodensitométrie avec injection de produit de contraste est actuellement l'imagerie la plus communément utilisée dans l'évaluation de la réponse (accord d'experts). Il a été cependant montré que les critères OMS et RECIST de réponse tumorale ne sont pas clairement adaptés à l'évaluation de la réponse tumorale dans les GIST traitées par imatinib. En cas de réponse, la masse devient hypodense et la partie prenant le contraste ainsi que la vascularisation tumorale diminuent en quelques semaines. Ces modifications ne sont pas toujours associées à une diminution de taille de la tumeur (qui peut même dans certains cas augmenter initialement). La mesure de la densité tumorale, en unités Hounsfield, est nécessaire. La diminution de la vascularisation tumorale évaluée par exemple par scanner dynamique ou Doppler avec produit de contraste, traduit aussi l'efficacité du traitement (accord d'experts). Une augmentation de taille pouvant traduire l'efficacité du traitement, une revue de l'imagerie dans un pôle régional de cancérologie doit être envisagé avant l'arrêt de ce traitement.

Des critères d’évaluation tomodensitométriques appropriés aux GIST ont été proposés pour définir le contrôle de la maladie sous imatinib [2] :

Ces critères ont une sensibilité de 97 % et une spécificité de 100 % pour différencier les bons des mauvais répondeurs. De plus, ils sont corrélés avec le temps jusqu’à progression, contrairement aux critères RECIST [2].

La progression tumorale en cas de maladie métastatique traitée par imatinib peut être localisée (par exemple porter sur 1 ou 2 métastases, apparition d'un " nodule dans la masse " nécrotique), soit être diffuse. Les progressions focales représentent environ 50 % des progressions. Les modifications de densité intratumorales précèdent en moyenne de 6 mois les augmentations de taille des métastases.

La TEP au FDG a montré une sensibilité élevée dans la détection de la réponse tumorale précoce. La TEP est toutefois coûteuse et d'accessibilité plus limitée.

L'écho-Doppler avec injection de produit de contraste permet comme la TEP une évaluation précoce de la réponse par évaluation de la perfusion intra-tumorale des métastases hépatiques. Des logiciels permettent désormais d’obtenir une évaluation quantitative. Des études multicentriques destinées à mieux évaluer cette technique, notamment dans les GIST, sont en cours.

L'amélioration symptomatique, les réponses tomodensitométrique (taille et densité), TEP (SUV max ou évaluation visuelle) et écho-Doppler (dB), sont toutes prédictives du contrôle tumoral par l'imatinib [3].

Références

La résection chirurgicale [1,2,8] complète en mono-bloc de la tumeur (résection R0) est le seul traitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digestives. Il est essentiel d’éviter une perforation per-opératoire qui entraîne une dissémination péritonéale et une survie similaire à celle des patients ayant eu une exérèse incomplète dans certaines études. Ces lésions souvent nécrotiques, sont fragiles et doivent donc être manipulées avec la plus grande précaution [21]. Il n’existe pas de consensus sur les marges optimales de résection. Les énucléations " simples " sont grevées d’un risque de récidive significativement plus élevé que les résections segmentaires [22]. Une marge de 1 à 2 cm est généralement considérée comme suffisante mais ce point sera peut être remis en question dans le futur.

En cas d’exérèse incomplète (R2) ou d’exérèse de nodules métastatiques péritonéaux associés, le pronostic spontané est mauvais. Le cas des résections R1 reste l'objet de discussions, car il n’a pas été formellement démontré qu’une résection R1 était associée à un moins bon pronostic [1].

Le curage ganglionnaire n’est pas systématique, car les métastases ganglionnaires sont rares et le risque de récidive ganglionnaire limité [21].

Les tumeurs localement évoluées correspondent souvent à des tumeurs de plus de 10 cm de diamètre, et qui sont étendues à d’autres organes de voisinage dans plus de la moitié des cas.

Une exérèse large parfois mutilante n’est licite que si l’exérèse est complète. Cette attitude agressive est à moduler en fonction des organes concernés et du terrain. L’alternative d’un traitement néo-adjuvant est raisonnable quand la résection semble incertaine en pré-opératoire. Il pourrait permettre de limiter le geste chirurgical initial et d’augmenter secondairement les chances de résection complète. La chirurgie est alors envisagée quand la réponse maximale est observée (après 6 à 12 mois de traitement) [23]. Dans ces cas, l’évaluation précoce de la réponse au traitement est nécessaire (par exemple par TEP-scan après 2 à 4 semaines de traitement), et si possible déterminer le génotype de la tumeur afin d’estimer sa sensibilité au traitement par imatinib. Il faut aussi tenir compte du risque de complications sévères liées à la tumeur primitive (hémorragie, perforation, rupture tumorale) sous imatinib, même s’il semble limité. Cette approche doit être réservée à des centres ayant une expertise multidisciplinaire dans la prise en charge de ces patients.

Les métastases sont principalement intra-abdominales, péritonéales et hépatiques.

Les études portant sur la résection de métastases hépatiques de GIST avant l’ère de l’imatinib sont d’effectifs souvent restreints en dehors des séries du Memorial de New York qui rapporte 56 patients [21] et de celle de l’AFC (Association Française de Chirurgie) [24] qui en rapporte 158. La médiane de survie après exérèse complète est de 39 mois et la survie à 5 ans de 30 %. Bien entendu, ces résultats doivent être interprétés prudemment car il s’agit d’études rétrospectives et les patients opérés sont ceux qui avaient les meilleurs facteurs pronostiques. Le délai entre le traitement de la tumeur primitive et le diagnostic des métastases est un facteur essentiel retrouvé dans une analyse multivariée [27].

L’imatinib est le traitement de référence de première ligne. L’exérèse de la tumeur primitive est indiquée en cas de signes cliniques de gravité (occlusion, hémorragie), et est à discuter de manière multidisciplinaire (tenant compte du terrain et de l'importance du geste chirurgical) avant le traitement par imatinib afin d'éviter la survenue de complications locales (avis d'experts).

L’éxérèse de volumineuses masses nécrotiques après traitement par imatinib, symptomatiques, et dont le risque de rupture semble important est préférable à une chirurgie en urgence pour complication (accord d’experts) [21]. Une telle chirurgie ne peut être décidée que par une équipe entrainée.

La place de la chirurgie d'exérèse ou de la radiofréquence de métastases, chez les patients répondeurs ou stables après traitement par imatinib et potentiellement accessibles à résection R0, reste à préciser [25,26,27]. Sa faisabilité a été bien montrée, mais son intérêt en terme de survie n'est pas établi. Un essai randomisé européen est en cours. Toute chirurgie dans ce cadre doit être discutée en comité multidisciplinaire, car actuellement le traitement médical par imatinib reste la référence dans cette indication en première intention.

Une exérèse ou une destruction par radiofréquence de métastases peuvent être envisagées en cas de progression focale de la maladie sous imatinib. Ce type de traitement n'a pas d’intérêt en cas de progression diffuse sous traitement médical (accord d’expert) [25,26].

La découverte per-opératoire d’une maladie métastatique limitée (par exemple une carcinose péritonéale localisée) lors de la résection de la tumeur primitive pose un problème thérapeutique délicat. L’intérêt d’un traitement post-opératoire par imatinib après résection initiale macroscopiquement complète d’une maladie métastatique sans traitement médical préalable est possible mais n’est pas démontré en l’absence d’étude spécifique. Un traitement dans ce cadre doit donc être discuté en comité multidisciplinaire au cas par cas (absence d’accord d’experts). En revanche, la poursuite du traitement par imatinib après chirurgie d’exérèse de métastases chez un patient déjà traité est nécessaire (accord d’experts).

Traitements des formes avancées ou métastatiques [5,10]

L’efficacité de la chimiothérapie systémique dans les tumeurs stromales est très faible, avec des taux de réponse de 0 à 10 %. La radiothérapie n’a été utilisée que ponctuellement à visée symptomatique dans des cas de tumeurs fixées, responsables de douleurs ou hémorragiques. Les données limitées dont on dispose suggèrent que la radiothérapie est inefficace ou peu efficace à visée palliative. Une radiothérapie à visée symptomatique peut être rarement indiquée.

Traitement adjuvant

La radiothérapie n’a été utilisée en adjuvant que dans de petites séries de patients qui avaient des facteurs de mauvais pronostic (envahissement local, marges envahies, rupture tumorale), sans que son intérêt puisse être démontré. Il n’existe aucun élément en faveur de la chimiothérapie en situation adjuvante autres que celles des études générales sur les sarcomes.

L’efficacité de l’imatinib (molécule inhibitrice de tyrosine-kinases dont KIT et PDGFRA) [1,2,8,11,12,13,14] dans les tumeurs stromales localement avancées ou métastatiques est maintenant bien établie (niveau de la recommandation: grade A). En revanche, son bénéfice en traitement adjuvant ou néo-adjuvant à la chirurgie n’est pas encore parfaitement connu.

Imatinib en situation métastatique

Les modalités optimales d’administration ne sont pas définitivement établies, et les pratiques sont susceptibles d’évoluer rapidement (dose optimale, durée du traitement, etc.). La dose recommandée, dans les cas où le génotype de la tumeur n’est pas connu, est de un comprimé à 400 mg/j en une prise au milieu d’un repas. Le génotypage des tumeurs est désormais recommandé (avis d’experts) [1,2].

Une méta-analyse de 2 essais de phase III a montré que les patients ayant une mutation de KIT sur l'exon 9 (10 % des patients environ) ont une survie sans progression significativement augmentée en cas de traitement d’emblée par 800 mg/j (19 mois vs 6 mois ; p = 0,017) [30]. La survie globale était supérieure, mais de manière non significative, en cas de traitement d’emblée par 800 mg/j (35 mois vs 28 mois ; p = 0,15) [28].Cependant, l’échantillon de patients était relativement limité (n =91), et le cross over autorisé lors d’une progression à 400 mg influence les résultats de survie globale. De plus, les diminutions de doses pour toxicité sont plus fréquentes à 800 mg/j d’emblée. La posologie de 800 mg/j d’emblée est recommandée si on sait qu’il s’agit d’une tumeur avec une mutation de l’exon 9 (avis d'experts).

Il est recommandé dans le cadre de l'AMM de poursuivre le traitement à la dose de 400 mg/j jusqu'à progression, intolérance, ou refus du patient. En fait, l’interruption du traitement n’est pas recommandée lors de la progression (accord d’expert), du fait d’une accélération évolutive possible, mais une augmentation de dose doit être discutée (cf infra). Il n’est pas non plus recommandé de diminuer la dose en l’absence de toxicité majeure, car le risque de progression de la maladie est supérieur. Un essai du Groupe Français Sarcome (BFR 14) qui a testé l’utilité ou non de la poursuite de l’imatinib après 3 ans de traitement chez les patients stables ou répondeurs, a montré que la survie sans progression à 1 an était de 88 % chez les patients ayant poursuivi l’imatinib versus 25 % en cas d’arrêt (p < 0,001).

Des effets secondaires surviennent chez la majorité des patients, mais le plus souvent d’intensité modérée et régressant au cours du traitement. La tolérance de l’imatinib est dose-dépendante. Les trois effets secondaires les plus fréquents sont les œdèmes, l’asthénie, et les troubles digestifs.

L’observance du traitement doit être surveillée par le médecin à chaque consultation.
La résistance au traitement peut être primaire (dans les 6 premiers mois) (< 10 %), ou secondaire (après 6 mois). Il faut, avant de conclure à une résistance, éliminer un problème d’observance ou d’interactions médicamenteuses susceptible de diminuer l’exposition à l’imatinib. Il existe une grande variation inter-individuelle des taux plasmatiques d’imatinib. Une étude a montré que des taux bas d’imatinib plasmatiques étaient associés à un temps jusqu’à progression et un taux de bénéfice clinique moindres [31]. Des études sont en cours pour évaluer le bénéfice d’un monitoring des taux plasmatiques d’imatinib sur l’optimisation de la prise en charge.

Dans le cas de résistance secondaire, on peut distinguer les résistances partielles (évolution au niveau d'une ou d'un nombre limité des lésions métastatiques) et les résistances multifocales (sur plusieurs lésions), qui surviennent avec une fréquence similaire. Il convient de savoir que l'arrêt de l'imatinib peut alors être associé à une poussée évolutive des clones tumoraux toujours sensibles même chez des patients en progression. En l'absence d'inclusion dans un essai thérapeutique avec une nouvelle molécule, une augmentation des doses d'imatinib à 800 mg est alors proposée [29]. Elle permet une stabilisation transitoire de la maladie chez 30 à 40 % des patients. Une demande d’avis auprès d’une réunion de concertation pluridisciplinaire de recours est recommandée.

Imatinib en situation adjuvante

On dispose des résultats d’un essai de phase III multicentrique américain réalisé chez 773 patients [32]. Les patients avaient une GIST localisée de taille supérieure ou égale à 3 cm avec immunohistochimie positive pour KIT, et une résection complète dans les 14 à 70 jours précédents l’inclusion. Les patients étaient randomisés entre imatinib à 400 mg/j et placebo pendant un an. Le critère primaire de l’étude était la survie sans récidive. La survie sans récidive était significativement allongée dans le bras imatinib, 75 % des patients étaient sans rechute à 38 mois dans le groupe versus 20 mois dans le groupe placebo (p<0,0001). A un an la survie sans récidive de 97,7 % dans le bras imatinib versus 82,3 % dans le bras placebo (p<0,0001). Il n’a pas été observé de bénéfice sur la survie globale.

Le risque de rechute après chirurgie a été évalué rétrospectivement dans cette étude en fonction des facteurs pronostiques suivants : taille de la tumeur, index mitotique, localisation de la tumeur. Les valeurs de l’index mitotique étaient disponibles chez 556 patients sur les 773 inclus. Les résultats de l’analyse en sous-groupes selon les classifications NIH et AFIP du risque de récidive n’ont pas montré de bénéfice en terme de survie sans récidive dans les groupes à faible et très faible risque.

L’AMM a été attribuée à l’imatinib en situation adjuvante en 2009 avec l’intitulé suivant (qui ne fait pas mention de durée de traitement) : « traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d’une tumeur stromale gastro-intestinale GIST KIT (CD117) positive ; Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités ». Les discordances entre les 2 classifications NIH et AFIP posent un problème d’indication thérapeutique notamment pour les GIST gastriques de 5 à 10 cm avec moins de 5 mitoses. L’utilisation de la classification AFIP proposée par Miettinen et al. [6] semble judicieuse (avis d’experts).

L’intérêt du traitement adjuvant à plus long terme n’est pas encore déterminé, notamment son impact sur la survie globale et le risque de développement de résistance secondaire. L’information et l’avis du patient sont des éléments important pour la décision thérapeutique. Au vue des résultats actuellement disponibles, une durée de 1 an peut être recommandée en situation adjuvante (avis d’experts). Des résultats d’études en cours devraient permettre prochainement de savoir si une durée de traitement adjuvant de 3 ans est supérieure à 1 an.

Le sunitinib [33,34,35,36] est un inhibiteur oral de tyrosine-kinase agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinase transmembranaires (KIT, VEGF, PDGF). Son efficacité a été démontrée par une étude de phase III multicentrique réalisée chez 312 patients avec une GIST métastatique ou non résécable ayant une résistance ou une intolérance à l’imatinib (la dose médiane quotidienne d’imatinib antérieurement reçue était de 800 mg). La posologie classique (AMM) est de 50 mg/j 4 semaines sur 6. Un traitement continu à la dose de 37,5 mg /j aurait une efficacité similaire dans les GIST avec un profil de tolérance comparable dans une étude de phase II non randomisée [36].

D’autres molécules ont fait l’objet d’études notamment après échappement à l’imatinib et/ou au sunitinib dans les GIST métastatiques. Le masatinib (AB10-10) est un inhibiteur oral de tyrosine-kinases, qui a montré en phase II une efficacité en première ligne et qui est testé en phase III en première (versus imatinib) et deuxième ligne (versus sunitinib). Le nilotinib (Tassigna®) est un inhibiteur oral de tyrosine-kinases qui dispose d’une AMM dans la leucémie myéloïde chronique et qui a montré des résultats préliminaires intéressants seul ou en association avec l’imatinib chez les patients en échappement thérapeutique [37]. Les résultats d’un essai randomisé sont en attente. Le sorafénib (Nexavar) est un inhibiteur multikinase à action antiangiogénique qui a aussi montré une efficacité dans cette indication dans une étude de phase II. L’évérolimus (Affinitor*) est inhibiteur m-Tor qui a fait l’objet d’une étude de phase II dont les résultats sont en attente.

Toutes les décisions thérapeutiques concernant une GIST doivent faire l’objet d’une concertation multidisciplinaire. Un avis auprès d’un pôle régional de cancérologie est recommandé dans tous les cas atypiques ou de prise en charge délicate, ou pouvant faire l’objet d’une inclusion dans un essai thérapeutique. La majorité des recommandations émanent de l’avis d’experts.

• Imatinib en adjuvant post-opératoire pendant 1 an si GIST à risque intermédiaire de récidive (niveau de la recommandation: grade B )

• Cas particulier des petites GIST (avis d'experts) :

Discuter une reprise chirurgicale (avis d'experts). Lorsque la séreuse est envahie (GIST de grande taille) ou qu’il y a eu une effraction tumorale, le pronostic est surtout lié à l’essaimage péritonéal et non plus à la tranche de section viscérale et une reprise d’exérèse n’est donc pas utile. En revanche, la reprise se discute lorsque les tranches de section sont positives et que le patient est potentiellement curable par la chirurgie (séreuse non envahie, pas d’effraction tumorale et lésion de risque faible ou intermédiaire de malignité, car dans le cas contraire le risque est surtout métastatique). L’importance du geste chirurgical et le risque de séquelles associées sont aussi des éléments dont il faut tenir compte

Si une reprise n’est pas possible, que la résection est R2 (macroscopiquement incomplète) il faut discuter un traitement par imatinib et une reprise chirurgicale dans un deuxième temps (avis d'experts)

Imatinib en adjuvant post-opératoire pendant 1 an si GIST risque élevé ou intermédiaire de récidive en cas de résection R1 (avis d’expert)

Imatinib en post-opératoire sans limitation de durée si résection R2 et pas de reprise chirurgicale possible (avis d’expert).

Traitement par imatinib 800 mg/j d’emblée si mutation de l’exon 9 connue (avis d'experts)
Si réponse ou stabilité et résection R0 potentiellement possible : résection ou radiofréquence des métastases après traitement par imatinib (procédure expérimentale), et poursuite de l’imatinib en post-opératoire (avis d'experts)
Exérèse de métastases nécrotiques sous imatinib à discuter si risque de complication, en particulier de rupture de masses liquéfiées (accord d'experts)

Cas particulier : Résection initiale (avant tout traitement par imatinib) complète (R0) d’une maladie métastatique limitée dans le même temps que la tumeur primitive : traitement complémentaire par imatinib à discuter au cas par cas en comité multidisciplinaire (avis d'expert).

Essai BFR14 : si réponse ou stabilité après 5 ans d’imatinib arrêt versus poursuite de l’imatinib Coordonnateur: Pr Jean-Yves BLAY, centre Léon Bérard, Lyon.

Essai randomisé de Phase III (EORTC 62063) : résection versus pas de résection des métastases chez les patients répondeurs à l’imatinib
Coordonnateur (France) : Dr S Bonvalot, institut Gustave Roussy, Villejuif.

Essai randomisé de phase III masitinib (AB1010) versus imatinib en première ligne
Coordonnateur (France) : Pr A Adenis, Centre Oscar Lambret, Lille.

Essai randomisé de phase III nilotinib versus imatinib en première ligne (NOVARTIS CAMN107G2301)
Coordonnateur : Pr DEMETRI (USA).

Echographie de contraste avec quantification de la perfusion tumorale pour l’évaluation précoce des traitements anti-angiogéniques. Evaluation médicale et économique.
Coordonnateur : Dr N Lassau, institut Gustave Roussy, Villejuif.

Avis auprès d’une réunion de concertation pluridisciplinaire de recours
Pas d’arrêt immédiat de l’imatinib avant la prise de décision thérapeutique
Vérifier l’observance du traitement
Augmentation de l’imatinib à 800 mg/j en première intention (accord d'experts)
Traitement par sunitinib en deuxième intention (50 mg/j 4 semaines sur 6) si échec ou impossibilité d’augmentation de dose d’imatinib (niveau de la recommandation: grade A).

Contrôler l’exposition au traitement (par un dosage plasmatique du taux d’imatinib ; Dr MOLIMARD, Institut Bergonié, Bordeaux)
Résection ou radiofréquence voire embolisation des métastases si progression focale sous imatinib et augmentation de l’imatinib à 800 mg/j si possible (avis d'experts)
Traitement par sunitinib en continu à la dose de 37,5 mg/j plutôt qu’en traitement séquentiel à la dose de 50 mg/j 4 semaines sur 6.

Remerciements aux auteurs et relecteurs :

Responsable :
Dr Bruno LANDI, Coordonnateur, Hôpital Européen Georges Pompidou, Service de Gastroentérologie, 20 Rue Leblanc – 75015 Paris

Groupe de travail :
Pr J Y BLAY : Centre Léon Bérard, CLCC, 28 rue Laënnec – 69008 Lyon
Dr Sylvie BONVALOT : Département de Chirurgie, Comité des Sarcomes, Institut Gustave Roussy, CLCC, 39 rue Camille Desmoulins – 94805 Villejuif Cedex
Pr Olivier BOUCHE : Service d'Hépato-gastroentérologie et de Cancérologie Digestive, CHU Robert Debré, - 51092 REIMS CEDEX
Pr Jean Michel COINDRE : Département d’Anatomopathologie, Institut Bergonié, CLCC, 180 rue St Genès - 33076 Bordeaux Cedex
Pr Jean François EMILE : Département d'Anatomopathologie, Hôpital Ambroise Paré, Avenue Charles de Gaulle - 92104 Boulogne
Pr Eric LARTIGAU : Département de Radiothérapie, Centre Oscar Lambret, CLCC, 3 rue F. Combemale - 59000 Lille
Dr Axel LECESNE : Département de Chimiothérapie, Comité des Sarcomes, Institut Gustave Roussy, CLCC, 39 rue Camille Desmoulins - 94805 Villejuif Cedex
Pr Thierry LECOMTE : Service d’Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, Hôpital Trousseau, CHU - 37000 Tours
Pr Georges MANTION : Service de Chirurgie Digestive et Vasculaire, Hôpital Jean Minjoz, CHU, Boulevard Fleming - 25030 Besançon

Relecteurs :
Pr Thomas APARICIO : Service d'Hépato-gastroentérologie, Hôpital Avicenne, 125, rue de Stalingrad - 93009 BOBIGNY Cedex
Pr Anne BERGER-PETIT : Service d’Anatomo-Pathologie, CHU, Hôpital Edouard Herriot, 5 place d’Arsonval - 69437 Lyon Cedex 03
Dr Thierry MORIN : Service d’Hépato-gastroentérologie, Centre Hospitalier de Bigorre, boulevard du Mal de Lattre de Tassigny - 65000 Tarbes
Dr Denis SMITH : Service d’Oncologie Médicale, CHU Hôpital Saint-André, 1 rue Jean Burguet - 33075 Bordeaux Cedex

12. Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

12.1. Bilan préthérapeutique

12.1.1. Bilan d'extension

12.1.2. Biopsies

12.1.3. Syndromes familiaux

12.1.4. Bilan d'opérabilité

12.1.5. Cas particuliers des GIST de taille < 2 cm

12.2. Analyse histologique

12.3. Surveillance

12.3.1. Après résection à visée curative

12.3.2. Critères d’évaluation par imagerie et surveillance au cours d’un traitement par imatinib [1,2,6,7,8,20]

12.4. Traitement

12.4.1. Traitement chirurgical

12.4.1.1. Principes de la chirurgie

12.4.1.2. Tumeurs non métastatiques

12.4.1.3. Tumeurs métastatiques

12.4.2. Chimiothérapie, radiothérapie

12.4.3. Imatinib (Glivec ®)

12.4.4. Sunitinib (Sutent®)

12.4.5. Autres molécules

12.4.6. Indications thérapeutiques

12.4.6.1. GIST résécable non métastatique, résection R0

12.4.6.1.1. Références

12.4.6.1.2. Options

12.4.6.2. GIST résécable non métastatique, résection R1 ou R2

12.4.6.2.1. Options

12.4.6.2.2. Essais cliniques

12.4.6.3. GIST de résécabilité douteuse ou chirurgie mutilante (oesophage ou rectum en particulier)

12.4.6.3.1. Options

12.4.6.3.2. Essais cliniques

12.4.6.4. GIST non résécable, non métastatique

12.4.6.4.1. Références

12.4.6.4.2. Options

12.4.6.4.3. Essais cliniques

12.4.6.5. GIST métastatique

12.4.6.5.1. Références

12.4.6.5.2. Options

12.4.6.5.3. Essais cliniques

12.4.6.6. Progression sous imatinib 400 mg/j

12.4.6.6.1. Références

12.4.6.6.2. Options

12.4.6.6.3. Essais cliniques

12.4.6.7. Progression sous imatinib 800 mg/j et sunitinib

12.4.6.7.1. Référence

12.4.6.7.2. Options

12.5. Remerciements