4. Cancer du côlon métastatique

Responsable du chapitre : Pr Olivier BOUCHE
Service d’Hépato-Gastroentérologie et Oncologie Digestive, CHU REIMS Robert Debré, Avenue Général Koenig - 51092 Reims Cedex.

Groupe de travail (auteurs et relecteurs) : Voir le chapitre cancer du côlon métastatique dans la liste complète des auteurs du Thésaurus National de Cancérologie Digestive.

La présence de métastases fait classer les patients en M1 du TNM et au Stade IV de la classification de l’UICC/AJCC. L’atteinte des ganglions iliaques externes ou communs est considérée comme M1.
Les métastases sont observées dans 40 à 60% des cas (synchrones dans 25% des cas). Sur 100 patients atteints de cancers coliques, 15 à 20 ont des métastases hépatiques synchrones et 20 auront des métastases hépatiques métachrones dans les 5 ans.
Le progrès des chimiothérapies et l’arrivée de biothérapies ciblées ne doit pas faire oublier que seule la résection chirurgicale offre une possibilité de guérison. Les principaux schémas de chimiothérapie, des conseils de prise en charge des effets indésirables des biothérapies (inhibiteurs de l’EGFr et de l’angiogenèse) sont présentés respectivement en annexe 1, 2 et 3. Un algorithme du choix de la chimiothérapie de première ligne est proposé en annexe 4.

Beaucoup des recommandations de cette quatrième version du Thésaurus National de Cancérologie Digestive sont issues initialement de la mise à jour de recommandations pour la pratique clinique de sociétés savantes (FFCD [1], SOR de la FNCLCC [2,3,7], et GERCOR [4]), ainsi que des textes de la réunion de consensus sur le cancer du côlon de 1998 [5] ou de recommandations pour la pratique clinique (RPC) sur les métastases hépatiques de janvier 2003 [6].

4.2. Explorations préthérapeutiques [1,2,5,6,9]

• Examen clinique complet comportant un toucher rectal, la palpation des aires ganglionnaires et l'évaluation de l'état général (accord d’experts)
• Bilan biologique : NFS Plaquettes, TP, TCK, créatininémie, protidémie, bilirubinémie, phosphatases alcalines (accord d’experts)   
• ECG, voire consultation de cardiologie si nécessaire  
• Scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection, si possible multi-barrettes (niveau de la recommandation : grade B) 
• Détermination du statut du gène KRAS tumoral (soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des métastases) (accord d’experts)

Si une exérèse de métastase est envisagée :

• Consultation d’anesthésie  
• Coloscopie si la précédente date de plus de 3 ans ou a été incomplète, notamment si préparation insuffisante (accord d’experts)

• Bilan biologique : ACE en particulier si maladie non mesurable (niveau de la recommandation : grade  C), LDH totales (accord d’experts) ; CA 19-9 si ACE normal et maladie non mesurable (accord d’experts)
• IRM hépatique avec injection de gadolinium si le scanner avec injection est contre-indiqué (allergie à l’iode, insuffisance rénale) ou insuffisant pour caractériser les lésions (niveau de la recommandation : grade B)
• Détermination du statut du gène BRAF tumoral (soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des métastases) (accord d’experts)
• Ponction biopsie hépatique percutanée en cas d’abstention chirurgicale et si doute diagnostique ou si besoin de matériel tumoral pour la détermination du statut KRAS en l’absence de biopsie de la tumeur primitive disponible  (niveau de la recommandation : grade C)

Si une exérèse de métastase est envisagée :

• MorphoTEP [124] (niveau de la recommandation : grade B)
• Clairance du vert d’indocyanine si hépatopathie sous jacente (option : accord d’experts)
• Volumétrie hépatique et tumorale par scanner si doute sur le pourcentage de foie sain restant après hépatectomie (niveau de la recommandation : grade C)
• Echographie doppler avec injection de produit de contraste si doute au TDM ou à l’IRM (accord d’experts)
• Ponction biopsie en foie non tumoral si doute sur hépatopathie associée (accord d’experts)

La résection chirurgicale, qui reste le seul traitement permettant des guérisons, doit toujours être discutée et rediscutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) comprenant au moins un chirurgien et un radiologue expérimenté en pathologie hépatique. La discussion repose sur le rapport risque/bénéfice de la chirurgie. En ce qui concerne les métastases hépatiques ou pulmonaires, les critères sont [1,2,6,10] :

• le terrain : compatible avec anesthésie et résection de métastases
• carcinologiques : pas de localisation tumorale extra hépatique ou pulmonaire non résécable en totalité
• anatomiques : envahissement vasculaire (pédicule portal, veines sus-hépatiques), localisation permettant de laisser un parenchyme avec sa propre vascularisation et son drainage biliaire
• techniques : possibilité de laisser en place un volume résiduel > 25 % à 40 % de foie sain.
• chimiosensibilité : absence de progression sous chimiothérapie [152]

Au terme du bilan, on peut définir 2 niveaux de difficultés et des critères carcinologiques pronostiques péjoratifs (tableau I) [10].

4.4.1. Métastases hépatiques résécables (classe I ou II) [1,2,10-13]

En cas de résécabilité de classe I :

Chimiothérapie péri-opératoire à discuter par 5FU, acide folinique associé à oxaliplatine (FOLFOX4 simplifié : 6 cures pré-opératoires et 6 cures post-opératoires) [86] (niveau de la recommandation : grade B). Cependant, une chirurgie hépatique première sans chimiothérapie pré-opératoire est à discuter quand les métastases sont infra-centimétriques et localisées dans un segment difficile à repérer et à réséquer. (accord d’experts).

L’intervention débute par l’exploration complète de la cavité abdominale puis l’exploration visuelle et manuelle du foie complétée par une échographie per-opératoire [125] (niveau de la recommandation : grade C). Tout ganglion suspect doit être prélevé. La chirurgie d’exérèse des métastases hépatiques doit enlever de manière radicale toutes les métastases individualisées sur le bilan morphologique pré-opératoire, complété par l’échographie per-opératoire.
La résection est indiquée seulement si une exérèse complète (R0) ou R1 "de nécessité" est possible (en 1 ou 2 temps). 
Le nombre des métastases n’est pas en soi un facteur limitant.
Les techniques d'hépatectomie dépendent de la taille, du nombre et de la topographie des métastases. 
Une résection atypique (wedge résection) offre les mêmes chances de guérison qu'une hépatectomie réglée [153]. L’exérèse doit se faire si possible :

• avec une marge de sécurité de foie sain au mieux d’un cm et d’au moins 5 mm (niveau de la recommandation : grade C). Une marge de moins d’1 cm ou possiblement R1 n’est pas une contre-indication à la résection (niveau de la recommandation : grade C) . En effet, plusieurs études ont montré l’absence de différence des taux de rechute entre les patients ayant eu une résection R1 ou R0 [154].

• en limitant les pertes sanguines : de nombreuses études ont démontré la faisabilité de résections hépatiques sans clampage vasculaire et sans majoration des pertes sanguines. Si le recours au clampage est nécessaire, il faut privilégier le clampage intermittent portal qui est moins risqué que l’exclusion vasculaire hépatique [155, 156, 157, 158]

• en conservant le maximum de tissu sain.

En cas de disparition en imagerie d'une métastase hépatique après chimiothérapie : 

Il est recommandé que la résection hépatique intéresse, lorsque cela est possible, le site initial de la lésion disparue ; en effet, en cas de réponse complète radiologique il n'y a une réponse complète histologique que dans moins de 20 % des cas [8]. (niveau de la recommandation : grade C) 

En cas de métastases synchrones à la tumeur primitive :

• résection hépatique 2 à 3 mois après l’exérèse colique sauf si métastase connue en pré-opératoire d’accès facile avec exérèse mineure (classe I) et tumeur primitive non compliquée
• Résection en un temps avec l’anastomose digestive avant l’hépatectomie [14, 159]. Dans cette situation, l’alternative d’une chimiothérapie pré-opératoire par FOLFOX doit être discutée (accord d’experts). L’alternative de détruire la métastase par radiofréquence avant de faire la chimiothérapie, pour en assurer un repérage facile lors de la résection secondaire, peut être discutée (avis d’experts)

En cas de métastases pulmonaires résécables associées :

Débuter par l'exérèse hépatique puis résection pulmonaire 2 à 3 mois plus tard. (niveau de la recommandation : grade C) 

En cas de résécabilité de classe II :

Pprise en charge dans un centre expérimenté (accord d’experts) 

En cas d’adénopathie pédiculaire ou coeliaque :

• Si résécabilité de classe I chirurgie avec curage [160] ;
• Si résécabilité de classe II, la chirurgie n’est pas recommandée (niveau de la recommandation : grade C).

• Laparoscopie avec écho-laparoscopie si forte suspicion de non résécabilité ou de carcinose (niveau de la recommandation : grade C)
  
  
• Embolisation portale droite préopératoire [13,15,161]
  

- si hépatectomie droite avec volume du foie gauche restant < 25 % (si entre 25 % à 40 %, à discuter au cas par cas)

- délai de 30 à 45 jours entre l’embolisation et l'hépatectomie

- en cas de métastases dans le foie G et compte tenu du risque de croissance tumorale dans le foie non embolisé, une exérèse chirurgicale (chirurgie en 2 temps) [16] ou un traitement par radiofréquence des lésions du futur foie restant est conseillé avant l’embolisation portale  [17] (niveau de la recommandation : grade C) 

- Il est recommandé  un intervalle libre d’au moins 4 semaines entre la dernière administration de bevacizumab et l’embolisation portale (niveau de la recommandation : grade C). Cette recommandation est basée sur une étude rétrospective montrant une réduction de l’hypertrophie du foie non embolisé par le bevacizumab [126]. Une autre étude ne confirmait pas cet effet sur la régénération hépatique [108]

• Hépatectomie en 2 temps [16, 162, 163]
  
   
• Chimiothérapie préopératoire à discuter si résécabilité de classe II et/ou critères carcinologiques péjoratifs et/ou métastases synchrones par 5FU, acide folinique associé à irinotécan ou oxaliplatine plus ou moins bevacizumab ou cetuximab (seulement si KRAS non muté) pendant 2 à 3 mois puis réévaluation en réunion de concertation pluridisciplinaire [6,18] (accord d’experts). Le bevacizumab et le cetuximab n’ont été évalués avant métastasectomie que dans des études non randomisées [81,82,130,173,144] (niveau de la recommandation : grade C) ; un intervalle libre d'au moins 5 à 6 semaines (2 demi-vies) (accord d'expert) est nécessaire entre la dernière administration de bevacizumab et la chirurgie (en pratique pas de bevacizumab associée à dernière cure de chimiothérapie).
  

• Destruction par radio-fréquence [19,20,164] per-opératoire ou per-cutanée complémentaire de la chirurgie pour des lésions < 3 cm et à plus de 1cm des voies biliaires (niveau de la recommandation : grade C)
  Un antécédent de dérivation bilio-digestive n'est pas une contre indication absolue, mais le risque d'abcès est important (40 à 50 %) [42]

• Chimiothérapie postopératoire (niveau de la recommandation : grade B) à discuter par LV5FU2 [43,44] ou FOLFOX4 simplifié pendant 6 mois si pas de chimiothérapie préopératoire ou par la CT d’induction ayant permis la résécabilité en fonction de l’intensité de la réponse, de la toxicité cumulative et des suites post-opératoires pendant une durée conduisant à un total de 6 mois péri-opératoire [18] (accord d’experts)
  

• Chimiothérapie intra-artérielle hépatique post-opératoire plus CT systémique dans les centres expérimentés [18] (niveau de la recommandation : grade C).

• GERCOR C01-2 MIROX : FOLFOX4 pré et post-op vs FOLFOX7 x 6 et FOLFIRI x 6 pré et post-op (également si métas pulmonaires) (M Hebbar) 

• PRODIGE 14-ACCORD 21 METHEP II : Thérapie ciblée (bevacizumab si KRAS muté, cetuximab si KRAS non muté) plus bi- ou tri-chimiothérapie (FOLFOX4s vs FOLFIRI vs FOLFIRINOX) (métas hépatiques initialement non résécables en 1 temps) (M Ychou).

• Pour les métastases pulmonaires, les indications sont les mêmes que pour les métastases hépatiques : chirurgie seulement si exérèse complète possible (métastasectomie de type wedge ou lobectomie après thoracotomie ou sternotomie) (niveau de la recommandation : grade B). L’emploi d’une chimiothérapie périopératoire peut se faire comme pour les métastases hépatiques (accord d’experts.)
• Pour les carcinoses péritonéales, une résection complète des lésions suivie de chimiothérapie intrapéritonéale (CIP) +/- hyperthermie (CHIP) [21-23,87] est indiquée lorsque la carcinose est isolée et d’extension modérée chez un malade en bon état général, sans insuffisance viscérale (niveau de la recommandation : grade B). Cette association thérapeutique n’est justifiée que si toutes les lésion >2 mm ont été retirées. Toute carcinose péritonéale de rencontre au cours d’une laparotomie ou d’une coelioscopie doit être décrite dans le but de conclure si l’exérèse en est possible ou non, et si oui, à quel prix. L’emploi d’une chimiothérapie périopératoire peut se faire comme pour les métastases hépatiques (accord d’experts). Des critères permettant de discuter l’indication d’une CHIP pour carcinose péritonéale sont en cours d'évaluation (voir figure II)

• La résection complète est exceptionnellement possible au niveau des ganglions, du cerveau et des surrénales.
• Pour les métastases ovariennes : une ovariectomie pour métastases peut être proposée même en cas de métastases extra-ovariennes non résécables compte tenu de la chimio-résistance de cette localisation [127] (avis d'experts)
• Une radiothérapie postopératoire est recommandée après résection de métastase cérébrale (niveau de la recommandation : grade B).

ACCORD 15/0608-FRENCH-PRODIGE 7 phase III : résection puis chimio IV vs résection + CHIP puis chimio IV ( F Quenet)

Chez les patients avec des métastases pouvant devenir résécables en cas de réponse majeure, il est recommandé de privilégier, après discussion en RCP, un protocole donnant un taux de réponse élevé dans l'optique d'une résécabilité secondaire [3,18] : trichimiothérapie ou bi-chimiothérapie plus biothérapie. Le choix du traitement est à discuter en fonction de la contre-indication (nombre, taille, contact vasculaire...) et du patient (co-morbidités, foie "pathologique" notamment stéatosique...). La détermination du statut du gène KRAS tumoral (et en option du gène BRAF) est utile dans le choix de la stratégie thérapeutique (soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des métastases). 

En cas de métastases non résécables traitées par chimiothérapie avec une excellente réponse permettant d'envisager secondairement une résection, la morbidité de l'hépatectomie est majorée après 6 cycles [165, 166, 167, 168]. Un IMC > à 27 et un diabète augmente le risque de stéato-hépatite. Il est donc recommandé si possible : 


     1) d’opérer dès que les métastases deviennent résécables sans attendre au-delà de 4 mois de chimiothérapie  en sachant que le maximum de la réduction tumorale est obtenu entre 2 et 4 mois [169] 

     2) de respecter un délai de 4 à 6 semaines après la fin de la chimiothérapie avant d'opérer, ce qui diminue le risque de complication [166, 167, 168].
 

Pour les patients métastatiques opérés : 

•  une durée de 6 mois de chimiothérapie au total pré- et post-opératoire est recommandée (accord d'experts) 
• chez les patients qui ne sont devenus résécables qu'après plus de 6 mois de traitement : chimiothérapie en post-opératoire sur une durée de 2 à 6 mois selon la toxicité cumulative et les suites post-opératoires (avis d'experts)

 
L’ajout du cetuximab ou du panitumumab à l’association bevacizumab-oxaliplatine ou becacizumab-irinotécan est contre-indiquée car plus toxique et  n’est pas efficace quel que soit le statut tumoral KRAS [128]. 

Il n’y a pas lieu d’utiliser ni le cetuximab, ni le le panitumumab avec ou sans chimiothérapie lorsque KRAS est muté (rôle prédictif de la mutation de BRAF en cours de validation). Chez ces patients avec un statut tumoral KRAS muté, l’association du cetuximab ou du panitumumab à l’oxaliplatine est formellement contre-indiquée car délétère en terme de survie [129,170].

Il n’y a pas de traitement standard (pas d’essai de phase III évaluant les métastases à la limite de la résécabilité).

En cas d’absence de contre-indication au bevacizumab et/ou si le statut tumoral KRAS est non muté :

• FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX (5FU, acide folinique, oxaliplatine et irinotécan) [71,72,80,88] (niveau de la recommandation : grade B) chez des patients sans comorbidité importante avec rediscussion de la résécabilité en RCP après 4 à 6 cures.
• cetuximab (Erbitux®) 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire plus FOLFIRI [131, 144, 174] (niveau de la recommandation : grade B) ou FOLFOX [129, 144, 175] si le statut tumoral KRAS est non muté (niveau de la recommandation : grade C)
• panitumumab (Vectibix®) 6 mg/kg plus FOLFOX4 simplifié [170] si le statut tumoral KRAS est non muté (AMM en attente, niveau de la recommandation : grade C)
• bevacizumab (Avastin®) 5 mg/kg-FOLFIRI [33,97,145] (niveau de la recommandation : grade C)
• bevacizumab 7,5 mg/kg-XELIRI [107,145] (niveau de la recommandation : grade C)
• bevacizumab 7,5 mg/kg-XELOX [85,106] (niveau de la recommandation : grade C) (cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail du fait de l’absence d’amélioration du taux de réponse objective dans un essai de phase III)
• bevacizumab 5 mg/kg-FOLFOX4 simplifié [85,106] (niveau de la recommandation : grade C) (cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail du fait de l’absence d’amélioration du taux de réponse objective dans un essai de phase III).
  

En cas de contre-indication au bevacizumab et si le statut tumoral KRAS est muté :

• FOLFOXIRI ou FOLFIRINOX [71,72,80,88] (niveau de la recommandation : grade B)
• FOLFOX4 simplifié 6 cures puis évaluation [34,133] (niveau de la recommandation : grade C)
• FOLFIRI fort (irinotécan 240 mg/m2-LV5FU2 simplifié) [132] : en l’absence de statut UGT1A 7/7 ou en l’absence de toxicité > grade 2 à 180 mg/m² (niveau de la recommandation : grade C)
• Chimiothérapie intraartérielle hépatique par oxaliplatine [90] (niveau de la recommandation : grade C) si métastases uniquement hépatiques et dans les centres expérimentés.
  
  
  
  

• PRODIGE 14-ACCORD 21 METHEP II : Thérapie ciblée (bevacizumab si KRAS muté, cetuximab si KRAS non muté) plus bi- ou tri-chimiothérapie (FOLFOX4s vs FOLFIRI vs FOLFIRINOX) (métas hépatiques initialement non résécables) (M Ychou)

Les métastases peuvent être considérées comme jamais résécables compte tenu de la topographie et de l’étendue des lésions, du nombre de lésions et d’organes envahis, et/ou d’une contre-indication en rapport avec le terrain du patient, après discussion en RCP avec présence d’au moins un chirurgien et d’un radiologue expérimentés.
La caractérisation des patients qui ne seront jamais résécables est difficile. Elle va être l’objet d’un travail intergroupe spécifique. En attendant, il semble raisonnable de considérer comme non résécables :

• Les métastases survenant chez des patients ne pouvant pas supporter, du fait de leurs pathologies associées, l’acte chirurgical (ou les actes successifs) nécessaire (s) à l’éradication de tous les sites métastatiques
• Les métastases dans des sites non résécables (osseux, cérébraux par exemple) et/ou une multiplicité de lésions empêchant d’envisager la résection de tous les sites (pulmonaires, hépatiques) où siégeaient initialement des métastases (par exemple dans tous les segments du foie ou miliaire métastatique pulmonaire).

4.4.4.1. Indications et choix de la chimiothérapie [1,3,18]

Chez les patients avec métastases multiples « jamais » résécables, et notamment si l’état général est bon, une monochimiothérapie par LV5FU2 ou capécitabine [100,101,102,147] plus ou moins bevacizumab [31,32,147] doit être privilégiée, avec ajout d’irinotécan ou d’oxaliplatine, lors de la progression clinique ou morphologique (niveau de la recommandation : grade A).

La stratégie d’escalade thérapeutique est une option scientifiquement valide. Dans 3 essais randomisés, menés avant l’ère du bevacizumab et des anti-EGFR (cetuximab, panitumumab), il n’y avait pas de bénéfice en terme de survie globale en débutant par une bi-chimiothérapie. Dans les essais de phases III ayant démontré un bénéfice en terme de survie globale avec bevacizumab [33] et cetuximab [131,174], le pourcentage de patients avec cross-over était faible. La stratégie d’escalade est donc également valable avec les biothérapies (bevacizumab ou anti-EGFR) qui peuvent n’être introduites qu’en deuxième ou 3ième ligne (avis d’experts). Un essai récent incluant le bevacizumab a confirmé l’intérêt de cette stratégie [147]. 
Cette stratégie implique une surveillance régulière de l'évolution morphologique et clinique des patients pour faire sans délai l'escalade thérapeutique en cas de non contrôle tumoral par la première ligne.

Le choix entre les mono et les bi-chimiothérapies (douze schémas par fluoropyrimidines seules, ou associées à l’irinotécan plus ou moins bevacizumab ou cetuximab, ou associées à l’oxaliplatine), est à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités, des contre-indications et des caractéristiques de la maladie. La détermination du statut du gène KRAS tumoral (et en option du gène BRAF) est utile dans le choix de la stratégie thérapeutique (soit au niveau de la tumeur primitive, soit au niveau des métastases).

    

• LV5FU2 simplifié [100,101,25] (niveau de la recommandation : grade A) plus ou moins bevacizumab 5 mg/kg (Avastin®) d'après Kabbinavar et al [31,32] avec schéma de 5FU modifié (niveau de la recommandation : grade B)

• capécitabine (Xeloda®) [102,38,39,147] (niveau de la recommandation : grade A). plus ou moins bevacizumab 7,5 mg/kg [147]  (niveau de la recommandation : grade B)

• FOLFIRI (irinotécan 180 mg/m2-LV5FU2 simplifié) [27,28] (niveau de la recommandation : grade A) plus ou moins bevacizumab 5 mg/kg-FOLFIRI [33,97,145] (niveau de la recommandation : grade B)

• cetuximab 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire plus FOLFIRI tous les 14j [131,174] si statut tumoral KRAS non muté (niveau de la recommandation : grade B). Possibilité d’administrer une double dose (500 mg/m2) toutes les deux semaines sur le plan pharmacocinétique [94,120] (accord d’experts) (mais cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail du fait de l’absence d’essai comparatif par rapport à la dose hebdomadaire)

• FOLFOX 4 simplifié = 6 modifié (oxaliplatine 85mg/m2-LV5FU2 simplifié) [85,103] (niveau de la recommandation : grade A) ) plus ou moins bevacizumab 5 mg/kg [85,106] (niveau de la recommandation : grade B - cette association n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail du fait de l’absence d’amélioration de la survie sans progression dans l’analyse de sous-groupe d’un essai de phase III)

• XELOX [103,104,105,42] (niveau de la recommandation : grade A) plus ou moins bevacizumab 7,5 mg/kg [85,106] (niveau de la recommandation : grade B)

• OPTIMOX 1 (FOLFOX7 (oxaliplatine 130mg/m2-LV5FU2 simplifié sans FU bolus) 6 cures puis LV5FU2 simplifié puis réintoduction de l’oxaliplatine à la progression) [34,133] moins de neurotoxicité notamment si perfusion de calcium et de magnésium avant et après l’oxaliplatine [142] (niveau de la recommandation : grade B)

L’ajout du cetuximab ou du panitumumab à l’association bevacizumab-oxaliplatine ou becacizumab-irinotécan est contre-indiquée car plus toxique et non efficace quel que soit le statut tumoral KRAS [128].
Il n’y a pas lieu d’utiliser ni le cetuximab, ni le le panitumumab avec ou sans chimiothérapie lorsque KRAS est muté (rôle prédictif de la mutation de BRAF en cours de validation). Chez ces patients avec un statut tumoral KRAS muté, l’association du cetuximab ou du panitumumab à l’oxaliplatine est formellement contre-indiquée car délétère en terme de survie [129,170].

La progression est définie comme l'augmentation > 25 % d’une des lésions ou de la somme des produits des diamètres des cibles mesurables (critères OMS) ou comme l’augmentation >20% de la somme des plus grands diamètres (critères RECIST) par rapport à la somme la moins importante, ou comme l'apparition d'une nouvelle lésion quelle que soit la réponse sur les autres cibles.

Il n’y a pas lieu de changer une chimiothérapie palliative chez un patient asymptomatique lorsqu’il est répondeur ou stable.
L’arrêt de la chimiothérapie ou la mise en place d’un nouveau protocole de chimiothérapie est à discuter en fonction de l’état général et du souhait du patient. Un traitement symptomatique sans chimiothérapie s’impose chez un patient en état général dégradé, ictérique ou en occlusion. L'occlusion et l’ictère ne sont pas des contre-indications définitives si ils peuvent être traités par dérivation chirurgicale ou prothèse endoscopique.

Les différentes options sont à discuter en fonction des souhaits du patient, des toxicités et des contre-indications :

a) si progression sous LV5FU2, capécitabine, UFT ou raltitrexed :

• irinotécan 180mg/m²+LV5FU2 simplifié (FOLFIRI) [27,59] (niveau de la recommandation : grade B)
• oxaliplatine 85 ou 100 mg/m² + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifié (FOLFOX4 ou 6) [27,60-62] (niveau de la recommandation : grade B)
• + bevacizumab en l’absence de contre-indication ou + cetuximab si KRAS tumoral non muté (accord d'experts).

b) si progression sous bevacizumab plus LV5FU2  : 

• FOLFIRI ou FOLFOX4 ou 6  (accord d’experts) 
• + cetuximab si KRAS tumoral non muté (accord d'experts).

c) si progression sous bevacizumab plus FOLFIRI  :

• FOLFOX4 ou 6  (accord d’experts) 
• cetuximab  si KRAS tumoral non muté (accord d'experts).

d) si progression sous bevacizumab plus FOLFOX  :

• FOLFIRI  (accord d’experts) • + cetuximab ou panitumumab [171] si KRAS tumoral non muté (accord d'experts).

e) si progression sous oxaliplatine  :

• irinotécan 180mg/m²+LV5FU2 simplifié (FOLFIRI) [27,59] (niveau de la recommandation : grade B)

• + bevacizumab en l’absence de contre-indication

• + cetuximab [176] (niveau de la recommandation : grade B) ou + panitumumab 6 mg/kg tous les 14j [171] (AMM en attente ; niveau de la recommandation : grade B) si KRAS tumoral non muté
  
  

f) si progression sous irinotécan :

• cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire plus irinotécan tous les 14j [63]   (niveau de la recommandation : grade B). Il n’est plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie, car la méthode n’est pas fiable et n’est pas prédictive de réponse. [65,66,110] (niveau II du RBU hors GHS : situation temporairement acceptable). Il est à présent indispensable de tester le statut mutationnel tumoral KRAS et en option le statut tumoral BRAF. Il n’y a pas de réponse objective chez les patients dont le statut du gène KRAS [111-116] ou BRAF [176] tumoral est muté dans plusieurs séries rétrospectives et une analyse poolée [135]. Ces résultats ainsi que ceux constatés en première ligne ont impliqué une restriction d’AMM au statut KRAS non muté par l’EMEA. Le rôle prédictif de résistance de la mutation BRAF est en cours de validation.

• oxaliplatine 85 ou 100 mg/m² + LV5FU2 ou LV5FU2 simplifié (FOLFOX 4 ou 6) [27,60-62] (niveau de la recommandation : grade B)

• XELOX [117] (niveau de la recommandation : grade B)

• bevacizumab à la dose de 5 mg/kg plus FOLFOX4 d’après Giantonio et al. [64,93] en l’absence de bevacizumab en première ligne et en tenant compte des contre-indications (niveau de la recommandation : grade B) 

g) si progression sous irinotécan et cetuximab 

• bevacizumab à la dose de 5 mg/kg plus FOLFOX4 d’après Giantonio et al. [64,93] en l’absence de bevacizumab en première ligne et en tenant compte des contre-indications (niveau de la recommandation : grade B)
  

h) si progression sous irinotécan et oxaliplatine (plus ou moins bevacizumab) et si statut du gène KRAS tumoral normal (non muté ou de type sauvage) : 

• cetuximab 400 mg/m² puis 250 mg/m² hebdomadaire avec prémédication par corticoïdes  plus irinotécan tous les 14j [63]  (niveau de la recommandation : grade B).  

• panitumumab  6 mg/kg tous les 14j  en monothérapie [118,119] chez les patients dont le statut du gène KRAS tumoral est non muté (type sauvage) (niveau de la recommandation : grade B)

• cetuximab 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdomadaire en monothérapie avec prémédication par corticoïdes [136] (nouvelle AMM) (niveau de la recommandation : grade B).

i) si progression sous fluoropyrimidines, irinotécan, oxaliplatine et cetuximab  ou panitumumab :

• soins palliatifs ou essai thérapeutique (accord d’experts) 

• cetuximab administré tous les 14j à la dose de 500 mg/m² en 2h puis en 1h avec prémédication par corticoïdes et associé à irinotécan [94,120,121] moins contraignant que le schéma hebdomadaire mais seulement validé par des résultats de pharmacodynamique et pharmacocinétique d’un essai de phase I et d’une série rétrospective (niveau de la recommandation : grade C)

• panitumumab 6 mg/kg tous les 14j [118,122] après administration de cetuximab et survenue d’une allergie et/ou d’une intolérance à l’irinotécan  (accord d’experts)

• réintroduction de l’oxaliplatine [67] si régression de la neurotoxicité qui avait justifié l’arrêt de l’oxaliplatine (niveau de la recommandation : grade C)

• chimiothérapie intra-artérielle hépatique par LV5FU2-oxaliplatine [137] (niveau de la recommandation : grade C) dans les centres expérimentés

• réintroduction du bevacizumab : en cas d'utilisation en première ligne du bevacizumab, sa poursuite lors d'un changement de ligne de chimiothérapie peut se discuter après information du patient (avis d'experts; cette option n'a pas été retenue par l'ensemble des membres du groupe de travail), mais actuellement nous ne disposons pas d'assez d'éléments dans la littérature (données non randomisées d’un observatoire [148]) pour valider cette stratégie, qui est hors AMM et fait partie du domaine de la recherche clinique (cf essai en cours TML 18147 AIO-GERCOR-PRODIGE)

• irinotécan 100 mg/m2 à J1 et J3 de LV5FU2 simplifié (FOLFIRI 3) [138-140] après progression sous oxaliplatine (niveau de la recommandation : grade C)

• raltitrexed-oxaliplatine (TOMOX) [53,54] si contre indication au 5FU (niveau de la recommandation : grade C)

• 5FU continu-mitomycine C [68,69] (niveau de la recommandation : grade C)

• LV5FU2-mitomycine C [70] (niveau de la recommandation : grade C)

• capécitabine-mitomycine C [71,72] (niveau de la recommandation : grade C)

• TML 18147 ROCHE-AIO-GERCOR-PRODIGE (après progression sous bevacizumab + FOLFOX ou FOLFIRI) : FOLFOX FOLFOX (ou XELOX) ou FOLFIRI (ou XELIRI) seul vs FOLFOX ou FOLFIRI (ou XELOX ou XELIRI) + bevacizumab (T André, J Bennouna)
• NEXIRI phase I-II (progression sous irinotécan et statut KRAS muté) : irinotécan + sorafenib (E Samalin)

a) Si la tumeur primitive est symptomatique (anémie, sténose) : discuter chirurgie ou prothèse endoscopique (si sténose sans anémie). 

b) Si la tumeur primitive est asymptomatique : compte tenu des données contradictoires de la littérature, la stratégie est à discuter au cas par cas en RCP avec soit chirurgie première [73,74], soit chimiothérapie pendant 2 mois, puis discussion en fonction de l'efficacité de la chimiothérapie, de l'état général et du site des métastases [75-78,172] (niveau de la recommandation : grade C)

• contrôle local + progression métastatique : CT de 2^e ligne ou soins palliatifs
• contrôle local + régression ou stabilité métastatique : poursuite de la chimiothérapie ou chirurgie si possibilité de résection de l’ensemble de la maladie néoplasique (tumeur primitive + métastases) puis chimiothérapie
• progression locale (tumeur symptomatique) : chirurgie de confort à la demande (résection ou colostomie) ou prothèse endoscopique et/ou chimiothérapie de 2^e ligne.

Mise en place d’un cathéter pour chimiothérapie intra-artérielle hépatique au décours de la laparotomie pour colectomie si métastases hépatiques isolées, en centre spécialisé (niveau de la recommandation : grade C).

Pour ces tumeurs de pronostic défavorable, le traitement aura pour but de maintenir la qualité de vie des patients en évitant si possible à la fois une évolutivité pelvienne douloureuse et une chirurgie mutilante type amputation abdomino-pelvienne.(accord d’experts)

• soit radiothérapie ou coagulation (laser ou plasma argon), prothèse endoscopique (si le pôle inférieur est à plus de 6 cm de la marge anale) ou colostomie puis radiothérapie + chimiothérapie

• soit exérèse suivie de chimiothérapie

• radiothérapie pré-opératoire courte (25 grays en 5 fractions), puis chirurgie une semaine après 

• chimiothérapie d’induction puis radio-chimiothérapie

Discuter en RCP une radio-chimiothérapie ou une chimiothérapie seule, et évaluation après 2 mois.

Discuter en RCP, si l’état général le permet, une chimiothérapie première (bi-thérapie).

FFCD 0801 SUREME phase II (métas synchrones non résécables) : FOLFIRI + axitinib (P Rougier) (Projet en attente)

4.5. Surveillance post-thérapeutique [5,79]

Chez les patients capables de supporter une réintervention ou une chimiothérapie :

• Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans,
• Echographie abdominale tous les 3 mois pendant 3 ans puis tous les 6 mois pendant 2 ans,
• Radiographie pulmonaire tous les ans pendant 5 ans (scanner thoracique tous les 6 mois pendant 3 ans si métas pulmonaires réséquées);
• Coloscopie à 3 ans puis tous les 5 ans si normale
  

          - sauf si 3 adénomes ou plus dont un > 1 cm ou contingent villeux => à 1 an
          - sauf si syndrome HNPCC => tous les 2 ans
          - sauf si exploration colique pré-opératoire incomplète => dans les 3 à 6 mois suivant la colectomie 

• Scanner thoraco-abdomino-pelvien si patient obèse ou “ peu échogène ” ou si plusieurs radiologues sont appelés à effectuer la surveillance

• ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement.

4.5.2. Après radiofréquence [19,20]

Scanner ou IRM à 2 mois puis tous les 3 mois.

Les critères d’efficacité sur un scanner sont :

• Hypodensité présente sur tous les temps vasculaires
• Taille supérieure à la taille de la lésion traitée
• Absence de prise de contraste
• Pas de nouvelle lésion

• Morpho TEP : si doute au TDM ou à l’IRM mais examen peu disponible.
• Echographie doppler avec injection de produit de contraste si doute au TDM ou à l’IRM
• ACE tous les 3 mois s’il était élevé avant le traitement

Avant chaque cure : 

• Examen clinique (poids, état général, tolérance de la chimio avec examen neurologique si oxaliplatine, mesure de la pression artérielle si bevacizumab et examen cutané si cetuximab) (cf annexe 2 et 3 pour cetuximab et bevacizumab)
• NFS + Plaquettes (plus bilirubinémie si irinotécan; plus clairance de la créatinine si raltitrexed ou capécitabine ; plus transaminases si raltitrexed ou capécitabine ; plus bandelette urinaire si bevacizumab)

Tous les 2 à 3 mois (= 4 à 6 cures si chimiothérapie /14j ou 3 à 4 cures si chimiothérapie /21j) : 

• Scanner avec injection avec mesure des masses comparative des métastases mesurables (critères RECIST ou OMS).  

• Echographie si hors essai thérapeutique et par le même opérateur (mesure comparative)

• Radiographie thoracique F+P si métastases pulmonaires (mesure comparative)

• ACE en particulier si maladie non mesurable avec dosage à chaque cure pour calcul de la cinétique [143]

• CA19-9 si élevé initialement et ACE normal

• En cas de récidive de métastases discuter la résécabilité et l’opérabilité (cf chapitre 2 et 3)

• Si résécables et opérables : les résections itératives permettent d’obtenir des résultats comparables aux premières résections ; une nouvelle hépatectomie est justifiée sur les même critères que la première résection [10] (niveau de la recommandation : grade C) (cf chapitre 4-1 et 4-2)

• Si non résécables cf chapitre 4-3.

• bevacizumab  (Avastin®)
  
  Recommandation
  * bevacizumab 5 mg/kg en 90 min à la cure 1 puis 60 min à la cure 2 puis 30 min aux cures suivantes dans 100 ml de sérum physio après chimio au J1 de LV5FU2 plus ou moins irinotécan; contre-indications dont protéinurie > 1g/24h, antécédent thrombo-embolique artériel récent (< 6 mois) et/ou symptomatique, chirurgie < 28 jours, ulcère ou plaie non cicatrisé, aspirine > 325 mg/j, HTA non contrôlée; précautions : si anti-coagulants car risque hémorragique (bilan de coagulation à chaque cure), si inflammation intra-abdominale (diverticulite, colite, ulcère, tumeur primitive en place, radiothérapie abdomino-pelvienne, carcinose) car risque de perforation accru.
  Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) (d’après [31-33,97,145]). 
  
  Options
  * bevacizumab 5 mg/kg en 30 minutes dès la cure 1 puis en 10 minutes à la cure 2 si la tolérance est bonne [123])
  
  * bevacizumab 5 mg/kg après chimio au J1 de LV5FU2 plus oxaliplatine toutes les 2 semaines [85, 64,93,106]; (cette option n’a pas été retenue par l’ensemble des membres du groupe de travail) 
  
  * bevacizumab 7,5 mg/kg si associé à chimiothérapie capécitabine toutes les 3 semaines et avec évaluation après 3 à 4 cures (2 à 3 mois) [147]
  
  * bevacizumab 7,5 mg/kg si associé au schéma de chimiothérapie XELOX toutes les 3 semaines et avec évaluation après 3 à 4 cures (2 à 3 mois) [85,106]
  
  * bevacizumab 7,5 mg/kg si associé au schéma de chimiothérapie XELIRI toutes les 3 semaines et avec évaluation après 3 à 4 cures (2 à 3 mois) [107, 145].

• cetuximab (Erbitux^®)
  
  Recommandation
  Il n’est plus recommandé de tester le statut d’EGFR par immunohistochimie, car la méthode n’est pas fiable et n’est pas prédictive de réponse. [65,66,110] (niveau II du RBU hors GHS : situation temporairement acceptable). Il est à présent indispensable de tester le statut mutationnel tumoral KRAS et en option le statut tumoral BRAF. Il n’y a pas de réponse objective chez les patients dont le statut du gène KRAS [111-116] ou BRAF [176] tumoral est muté dans plusieurs séries rétrospectives et une analyse poolée [135]. Ces résultats ainsi que ceux constatés en première ligne ont impliqué une restriction d’AMM au statut KRAS non muté par l’EMEA. Le rôle prédictif de résistance de la mutation BRAF est en cours de validation.
  
  * cetuximab 400 mg/m² en 2h IV à cure 1 puis dose d’entretien hebdomadaire 250 mg /m² en 1h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5%. Prémédication par corticoïdes et anti-H1 et surveillance car risque d’allergie.
  Toutes les semaines avec évaluation après 8 à 12 cures (2 à 3 mois) [63]
  
  * cetuximab 400 mg/m2 en 2h IV à cure 1 puis dose d’entretien hebdomadaire 250 mg /m2 en 1h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à FOLFIRI. Prémédication par corticoïdes et anti-H1 et surveillance car risque d’allergie.
  Toutes les semaines avec évaluation après 8 à 12 cures (2 à 3 mois) [131,144,174] 
  
  * cetuximab 400 mg/m2 en 2h IV à cure 1 puis dose d’entretien hebdomadaire 250 mg /m2 en 1h IV associé tous les 14 jours après 1 heure de repos à FOLFOX. Prémédication par corticoïdes et anti-H1 et surveillance car risque d’allergie.
  Toutes les semaines avec évaluation après 8 à 12 cures ((2 à 3 mois) [129,144,175]
  
  Option
  * cetuximab tous les 14j à la dose de 500 mg/m² (avec prémédication par corticoïdes) en 2h IV puis en 1h à la cure 2 associé après 1 heure de repos à irinotécan 180 mg/m2 en perfusion de 90 min avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) [94,120,121] 
  
  panitumumab (Vectibix®) = panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j en perfusion de 1h dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9% sans prémédication avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) [121]
  
  
  panitumumab = panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j en perfusion de 1h dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % sans prémédication associé à FOLFOX4 avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) [170]
  
  panitumumab = panitumumab 6 mg/kg tous les 14 j en perfusion de 1h dans 100 ml de chlorure de sodium à 0,9 % sans prémédication associé à FOLFIRI avec évaluation après 4 à 6 cures (2 à 3 mois) [171]
  

FOLFOXIRI = irinotécan 165 mg/m² puis oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 %  avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnésium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142] puis  rincer puis 5 FU 3200 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml/h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [71,72,80] 

FOLFIRINOX = irinotécan 150 mg/m2 puis oxaliplatine 85 mg/m2 en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique 400 mg/m2 (ou l-folinique 200 mg/m2) en 2 h dans 250 ml G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnésium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142] puis rincer puis 5FU bolus 400 mg/m2 puis 5 FU 2400 mg/m2 en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [88]


FOLFIRI fort = = irinotécan (Campto®) 240 mg/m2 à J1 de LV5FU2 simplifié tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [132] 

raltitrexed (Tomudex^®) = raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 ml de G 5 % (voie périphérique et administration à domicile possible) adaptation des doses à la clairance de la créatinine si > 65 ml/min; antidote = acide folinique.
Toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures [37,50,51,52,55]

capécitabine (Xéloda^®)= 2500 mg/m²/j (1250 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3
2 semaines sur 3 avec évaluation après 3 cures (9 semaines). [38,39,102,147]

tégafur-uracile (UFT^®)= 300 mg/m²/j de tégafur et 672 mg/m²/j d’uracile + 90 mg/j d’acide folinique en 3 prises (toutes les 8 h ); 4 semaines sur 5.
4 semaines sur 5 avec évaluation après 2 à 3 cures (2 à 3 mois). [40,41]

LV5FU2 simplifié =acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 % rincer puis 5 FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 % puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
Tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [36,100,101]

LVfdbolus5FU2 simplifié =acide folinique 40 mg/m² (ou l-folinique 20 mg/m²) en bolus IV dans 100 ml G 5 % rincer puis 5 FU 400 mg/m² en 10 min dans 100 ml de G 5 % puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
Tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) (d’après [37])

XELOX = oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142]  puis capécitabine (Xéloda^®) 2000 mg/m²/j (1000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15).
Toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures (2 mois) [42,103,104,105]

XELIRI = irinotécan 240 mg/m2 en 90 min dans 250 ml de G 5 % puis capécitabine (Xéloda®) 2000 mg/m2/j (1000 mg/m2 matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15).
Toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures (2 mois) [102]

FOLFIRI = irinotécan (Campto^®) + LV5FU2 simplifié = irinotécan 180 mg/m² en perfusion de 90 min dans 250 ml de G5 % en Y de l'acide folinique au J1 du LV5FU2 simplifié.
Tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [27,28,59]

FOLFOX 4 simplifié  (ou FOLFOX 6 modifié) = oxaliplatine (Eloxatine®) + LV5FU2 simplifié = oxaliplatine 85 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’a.folinique avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142] au  J1 du LV5FU2 simplifié.
Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [85,103]


FOLFOX 6 = oxaliplatine (Eloxatine^®) + LV5FU2 simplifié = oxaliplatine 100 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’a.folinique avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142] au J1 du LV5FU2 simplifié.
Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [27,62,101,104]

FOLFOX 7 = oxaliplatine (Eloxatine^®) + LV5FU2 simplifié sans 5FU bolus = oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 % en Y de l’acide folinique 400 mg/m² (ou l-folinique 200 mg/m²) en 2 h dans 250 ml G 5 % avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142] puis rincer puis 5 FU 2400 mg/m² en perfusion continue de 46 h dans G 5 % dans infuseur portable (QSP 230 ml, 5 ml / h (réf. LV5)), pompe ou pousse seringue portable.
Toutes les 2 semaines avec évaluation après 4 cures (2 mois) [34].


FOLFIRI 3= irinotécan (Campto®) 100 mg/m2 à J1 et J3 de LV5FU2 simplifié tous les 14 jours avec évaluation après 4 cures (2 mois) [138-140].

LV5FU2+ mitomycine C = mitomycine C 7mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 4 semaines du LV5FU2 simplifié.
Tous les 14 jours (28 j pour mitomycine) avec évaluation après 4 cures (2 mois) [70].

FU continu + mitomycine C = mitomycine C 8mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 8 semaines et 5FU 250 mg/m²/j en IV continu dans infuseur, pompe ou pousse-seringue portable.
Au long cours 7 semaines sur 8 jusqu’à toxicité ou progression (maxi pour mitomycine C : 50 mg/m²) [68, 69].

Capécitabine (Xéloda*) + mitomycine C = mitomycine C 7mg/m² en 15 minutes à J1 toutes les 6 semaines puis capécitabine 2000 mg/m²/j (1000 mg/m² matin et soir), 2 semaines sur 3 (J2 à J15 puis J23 à J36).
Tous les 42 jours avec évaluation après 2 cures (3 mois) [71, 72]

TOMOX=raltitrexed (Tomudex^®) +oxaliplatine (Eloxatine^®) = raltitrexed 3 mg/m² en 15 min dans 250 ml de G 5 % puis 45 minutes après oxaliplatine 130 mg/m² en 2 h dans 250 ml de G 5 %  avec gluconate de calcium (1g) et sulfate de magnesium (1g) en 30 minutes IV avant et après l’oxaliplatine [133,141,142]  ; adaptation des doses de raltitrexed à la clairance de la créatinine si > 65 ml/min ; antidote = acide folinique.  
Toutes les 3 semaines avec évaluation après 3 cures [53,54]

D’après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims)
Remerciements au relecteur : Géraldine Perceau (Dermatologie, CHU Robert Debré, Reims)

D’après une revue de la littérature avec illustrations photographiques des lésions cutanées [149]

• maintien bonne hydratation cutanée par émollients (exemples de produits remboursés : Dexeryl® crème 2 applications par jour après toilette ou préparation magistrale (Cold Cream® du Codex ; Cerat de Galien®) avec la mention « prescription médicale à visée thérapeutique en l’absence de spécialité équivalente disponible ».)

• antihistaminiques si prurit (ex :Clarityne^® 1cp par jour le matin)

• exposition solaire excessive
• radiothérapie concomitante
• hydratation cutanée insuffisante
• gels ou lotions avec excipient alcoolique irritant

Un essai randomisé a montré qu’un traitement préventif systématique diminuait significativement la fréquence et l’intensité de la toxicité cutanée [150] : 

• émollients, éviction solaire, écran total, toilette avec pain dermatologique
• tétracycline de type doxycycline (par exemple Tolexine ® Gé 100 mg 1 cpr ou 2 cpr par jour au milieu des repas)
• pas de contre indication à maquillage couvrant par fond de teint (ex : Dermablend^® )

Cf la référence [149] pour l’iconographie des formes cliniques

• Dexeryl^® crème 1 à 2 applications par jour après la toilette
• Rozex^® crème 2 applications le matin et le soir

• Cutacnyl^® gel 10% 1 application le soir

• Dexeryl^® crème 1 application le soir
• Rozex^® crème 2 applications le matin et le soir
• Tolexine ^® Gé 100 mg 1 cpr par jour au milieu des repas pendant 1 mois puis 1 cpr à 50 mg par jour renouvelable sur plusieurs mois.
• Diprosone^® crème 1 application le soir

• arrêt de l’anti-EGFr discuté entre le dermatologue, l’oncologue et le patient.
• écouvillonnage avec mise en culture bactériologique et virale
• antibiothérapie topique (acide fusidique : crème Fucidine®) plus ou moins orale ciblant Staphyloccoque aureus en fonction du nombre des lésions, type pénicilline résistante aux pénicillinases (oxacilline) ou synergistine (pristinamycine)
  

• couper les cils en cas de gêne oculaire
• épilation si retentissement esthétique et psychologique

• soins pédicures avant de débuter le traitement
• ne pas couper les ongles à ras dans les coins
• bonne hygiène, éviter les microtraumatismes (chaussures trop serrées, talons trop hauts)

• antiseptiques (ex : Betadine^® scrub 4 %  ou Dakin bain 1 fois par jour ou Bétadine 10 % gel)  
• si douloureux : antiseptiques + corticoïde local classe IV (ex. d’ordonnance ci dessous) :

- Biseptine^® spray 1 application par jour puis 
- Dermoval^® crème une couche épaisse puis pansement occlusif 
- Compresses 10 x 10 1 boite de 100 Omnifix 1 boite

• si surinfection : avis dermatologique 
•  si aspect végétant douloureux (granulome pyogénique) : application quotidienne de nitrate d’argent (crayon)

• dosage de la magnésémie et de la calcémie avant traitement puis régulièrement (toutes les 2 semaines sous panitumumab) ; supplémentation intra-veineuse si hypomagnésémie < 1,2 mg/dl et/ou symptomatique (sulfate de magnésium)

• supplémentation intra-veineuse si hypomagnésémie < 1,2 mg/dl et/ou symptomatique par sulfate de magnésium :

- si hypomagnésémie entre 1,2 et 0,9 mg/dL = 4 g IV en 2 heures à chaque cure
- si hypomagnésémie < 0,9 mg/dL = 8 g IV en 4 heures/j ou tous les 2 jours jusqu’à normalisation

• crèmes grasses (Cold Cream® ou vaseline du Codex) ou pommades cicatrisantes non remboursées (ex : Bépanthène® ou Avibon®)
• pansements hydrocolloïdes (ex : Comfeel® mince)
   
  

D'après le thésaurus du Réseau Champardennais d’Oncologie Digestive (RESCOD) coordonné par Olivier Bouché (CHU Reims)
Remerciements au relecteur : Jean-Pierre Chabert (Cardiologie, CHU Robert Debré, Reims)

Dans tous les cas, il faut être attentif aux contre-indications et précautions d’emploi du bevacizumab, en particulier en cas d’athérosclérose. Il faut informer les patients des risques potentiels du traitement : HTA, hémorragies, perforations digestives ou accidents thromboemboliques artériels (SOR 2006).

Sous l’égide de plusieurs sociétés savantes françaises (SN, SFHTA, APNET, FFCD), un groupe de travail d’hypertensiologues, de néphrologues, de cardiologues et d’oncologues ont élaboré des Recommandations de Pratiques Cliniques concernant la prise en charge des effets vasculaires et rénaux des anti-angiogéniques [151].

• Mesure de la PA au mieux en ambulatoire par le médecin traitant et/ou par auto-mesures à domicile par un appareil validé par l’AFSSAPS

• Prise de PA après au moins 5 minutes de repos

• Le « schéma des 3 » édictée par l'HAS est conseillé : 3 prises de la PA le matin au réveil à 5 minutes d’intervalle, 3 prises de la PA le soir au coucher à cinq minutes d’intervalle, 3 jours de suite

• HTA est définie par PA Systolique > 140mmHg et/ou PA Diastolique > 90mmHg (en ambulatoire PA Systolique > 135mmHg et/ou PA Diastolique > 85mmHg)

• Si PA Systolique > 140mmHg et/ou PA Diastolique > 90mmHg reprendre après 5 nouvelles minutes de repos

• La prise en charge se fera au mieux dans le cadre d’un travail en réseau comprenant médecin généraliste, oncologue, cardiologue et néphrologue avec carnet de suivi

• Les objectifs seront d’éviter, d’une part, un arrêt inapproprié du bevacizumab, et d’autre part, une complication grave de l’HTA

• Seule une « urgence hypertensive » (encéphalopathie, HTA maligne, HTA avec insuffisance cardiaque, dissection aortique, accidents vasculaires cérébraux, infarctus du myocarde, ou leucoencéphalopathie postérieure) nécessite un arrêt définitif du traitement.

4.9.1.1. Prise en charge de la PA (d'après Recommandations de Pratiques Cliniques [151]

diurétiques :	Esidrex® 1 cpr/j Lasilix® retard 60 mg 1 gél/j
ou inhibiteurs enzyme conversion (IEC) :	Zestril® 20 mg 1 cpr/j Triatec® 5 mg 1 cpr/j
(si insuffisance rénale)	Zestril® 5 mg 1 cpr/j Triatec® 1,25 mg 1 cpr/j
ou antagoniste angiotensine 2 (ARA2)	Cozaar® 50 mg 2 cpr/j
ou antagoniste calcique	Amlor® 5 mg 1 cpr/j

                     

Si après 4 semaines de monothérapie PA Systolique > 140 mmHg et PA Diastolique > 90 mmHg

IEC + diurétique :	Co-rénitec®1 cpr/j ZestoréticÒ1 cpr/j
ou antagoniste angiotensine 2 + diurétique :	Hyzaar® puis Fortzaar® 1 cpr/j Cotareg® 80 puis 160 1 cpr/j

•   aspirine < 325mg/j

• si AVK ou HBPM = prudence avec surveillance par bilan de coagulation avant chaque cure

= arrêt définitif de l’Avastin^®

= suspension 2 semaines puis reprise si coag. stable

surveillance coag / 2j première semaine, puis 2 fois/ sem, puis si stable au moins avant chaque cure

• grossesse
• allergie à la substance active

• début de traitement au moins 28 j après chirurgie et après cicatrisation complète de la plaie chirurgicale

• arrêt du traitement au moins 4 à 5 semaines avant une intervention chirurgicale, une extraction dentaire ou une polypectomie endoscopique planifiée

• risque accru de perforation gastro-intestinale si diverticulite, ulcère gastro-intestinal, tumeur en place, carcinose péritonéale ou antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne [98]

• risque accru d’ischémie colique si antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne [99] 

• risque accru de d’accident thrombo-embolique artériel si âgé de plus de 65 ans et/ou antécédent d’accident thrombo-embolique artériel.

[10]

Résécabilité de classe I	Evidente par une hépatectomie classique (4 segments ou moins, laissant plus de 40 % de parenchyme résiduel)
Résécabilité de classe II	Possible par une hépatectomie complexe ou très large (plus de 4 segments) requérant une procédure difficile et/ou risquée (par exemple hépatectomie centrale sous exclusion vasculaire, hépatectomie droite élargie, reconstruction vasculaire)
Résécabilité impossible	Atteinte des 2 pédicules portaux, atteinte d’un pédicule portal et de la veine sus-hépatique contro-latérale, atteinte des 3 veines sus-hépatiques
Critères carcinologiques pronostiques péjoratifs	Taille > 5 cm, nombre > 3, caractère bilobaire, ganglion pédiculaire envahi, ACE élevé

Critères majeurs d’exclusion	1.Age plus de 70 ans, ou OMS 2 ou plus, ou antécédents médicaux graves 2.Métastases extra-abdominales 3.Métastases hépatiques (sauf si < 3, périphériques et aisément résécables) 4.Progression sous chimiothérapie systémique
Critères mineurs d’exclusion	1.Carcinose étendue au scanner ou cliniquement importante 2.Obésité (BMI > 40) 3.Occlusion 4.Métastase associée intra-abdominale autre que la carcinose
Aucun critère présent	Indication à une CHIP => Patient à adresser dans un centre de référence. En cas de carcinose synchrone ne pas réaliser la colectomie
Un critère mineur présent	Indication possible de CHIP => contacter un centre de référence pour un avis dès le diagnostique de carcinose posé
Un critère majeur ou 2 critères mineurs	Indication peu probable de CHIP => refaire un bilan à trois mois, puis contacter un centre si réponse objective à la chimiothérapie ou modification des critères
Plus d’un critère majeur ou de 3 critères mineurs	Pas d’indication de CHIP => traitement par chimiothérapie systémique si possible

[24]

Risque	Fréquence	Définition	Médiane de survie
Faible	44 %	OMS 0-1, 1 site envahi	14,7 mois
Intermédiaire	35 %	0MS 0-1, plus d’1 site et phosphatases alcalines < 300 U/L ou OMS > 1, Globules blancs < 10.109/L, 1 seul site envahi	10,5 mois
Haut	21 %	OMS 0/1, plus d’1 site, et phosphatases alcalines > 300 U/L ou OMS > 1, plus d’1 site envahi ou Globules blancs > 10.109 /L	6,4 mois

Antoine Adenis (Centre Oscar Lambret, Lille), Nicolas Albin (Clinique Mathilde, Rouen, réseau ONCO-NORMAND), Carol Alliot (CHI Annemasse-Bonneville, réseau ARC ALPIN), Irchid Alnaasan (CHG Chambéry, réseau ARC ALPIN), Christophe Borg (CHU Besançon, réseau ONCOLOR/CAROL/ONCOLIE), Dominique Elias (Institut Gustave Roussy, Villejuif), Jean Luc Faucheron (CHU Grenoble, réseau ARC ALPIN), Bruno Garcia (Clinique Courlancy, Reims, réseau ONCOCHA), Denis Goldfain (Dreux, réseau ONCOCENTRE), Aimery de Gramont (APHP St Antoine, Paris), Mohamed Hebbar (CHU, Lille), Jean Louis Legoux (CHG, Orléans), Stéphanie Lagarde (CHU Reims, réseau ONCOCHA), Christophe Louvet (APHP St Antoine, Paris), Denis Pezet (CHU Clermont Ferrand, réseau ONCAUVERGNE), Jocelyne Provencal (CHG Annecy, réseau ARC ALPIN), Bertrand Roques (CHG Chambéry, réseau ARC ALPIN), Philippe Rougier (APHP Ambroise Paré, Boulogne).