Classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires : vers une prise en charge à « à la carte » des patients ?
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Domaine concerné :
Diagnostic
Degré d’innovation :
Important
Avancement :
Validé
Impact patient :
Impact soin :
Important
Intérêt :
arrivée dans la pratique :
Futur proche
 
 
rédacteur :
Professeur Jean-Marie PERON
enthousiasme :
 
 
12/04/2017
 
  Sujet :  
 
  Classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires : vers une prise en charge à « à la carte » des patients ?  
 
 

BACKGROUND & AIMS:
Hepatocellular adenomas (HCA) are benign liver tumors that can be assigned to molecular subtypes based on inactivating mutations in HNF1A, activating mutations in β-catenin, or activation of inflammatory signaling pathways. We aimed to update the classification system for HCA and associate the subtypes with disease risk factors and complications.
METHODS:
We analyzed expression levels of 20 genes and sequenced exon regions of 8 genes (HNF1A, IL6ST, CTNNB1, FRK, STAT3, GNAS, JAK1, and TERT) in 607 samples of 533 HCAs from 411 patients, collected from 28 centers mainly in France from 2000 and 2014. We performed gene expression profile, RNA sequence, whole-exome and genome sequence, and immunohistochemical analyses of select samples. Molecular data were associated with risk factors, histopathology, bleeding and malignant transformation.
RESULTS:
Symptomatic bleeding occurred in 14% of the patients (85% of cases were female, median age 38 years); 7% of the nodules were borderline between HCA and hepatocellular carcinoma and 3% of patients developed HCC from HCA. Based on molecular features, we classified HCA into 8 subgroups. One new subgroup, composed of previously unclassified HCA, represented 4% of HCAs overall and was associated with obesity and bleeding. These tumors were characterized by activation of sonic hedgehog signaling, due to focal deletions that fuse the promoter of INHBE with GLI1. Analysis of genetic heterogeneity among multiple HCAs, from different patients, revealed a molecular subtype field effect; multiple tumors had different mutations that deregulated similar pathways. Specific molecular subtypes of HCA associated with various HCA risk factors, including imbalances in estrogen or androgen hormones. Specific molecular subgroup of HCA with β-catenin and sonic hedgehog activation associated with malignant transformation and bleeding, respectively.
CONCLUSION:
Using sequencing and gene expression analyses, we identified a subgroup of HCA characterized by fusion of the INHBE and GLI1 genes and activation of sonic hedgehog pathway. Molecular subtypes of HCAs associated with different patients' risk factors for HCA, disease progression, and pathology features of tumors. This classification system might be used to select treatment strategies for patients with HCA.

 
 
Commentaires
 
 

Cet article affine la classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires en caractérisant une nouvelle voie de signalisation activée dans 4% des adénomes (voie Sonic Hedgehog) et corrèle les différents sous-types moléculaires aux complications cliniques.

Les adénomes hépatocellulaires représentent la 3ème cause de tumeurs bénignes du foie derrière les hémangiomes et les hyperplasie nodulaires focales. Ils sont caractérisés par une prolifération hépatocytaire monoclonale bénigne et une prédominance chez la femme jeune utilisatrice de contraceptifs oraux. Les 2 complications majeures sont l’hémorragie et la dégénérescence qui sont fortement liées à la taille de l’adénome et quasi inexistantes en dessous de 5 cm. Jusqu’à présent les recommandations étaient donc de proposer une résection pour tout adénome de plus de 5 cm chez la femme et quelque-soit la taille chez l’homme.

La classificaton moléculaire pourrait permettre de personnaliser  la prise en charge. Dans cette étude multicentrique française, 533 adénomes chez 411 patients ont été analysés. L’adénome était asymptomatique dans 35 % des cas, responsable de douleurs abdominales dans 37 % des cas, et une hémorragie symptomatique dans 14 % des cas. L’adénome était dégénéré dans 3 % des cas.

Les adénomes hépatocellulaires ont pu être classés en 8 sous-groupes. 1) Les adénomes mutés HNF1A (inactivation HNF1A, 34 % des adénomes), sont retrouvés au cours des adénomatoses, ont un moindre risque hémorragique,  sont stéatosiques et L-FABP négatifs en immunohistochimie. 2) Les adénome mutés b-caténine exon 7 ou 8, (activation faible de la b-caténine, 3% des adénomes), la tumeur est souvent unique, le patient jeune, il y a un risque hémorragique, mais pas de transformation maligne, peu d’influence de la contraception, et en  immunohistochimie on retrouve une positivité faible de la glutamine synthétase. 3) Les adénome inflammatoires, (activation de la voie de signalisation JAK/STAT, 34 % des adénomes), sont associés à un syndrome inflammatoire biologique, à l’obésité, la consommation d’alcool, et sont retrouvés chez des patients plus âgés. Ils sont souvent asymptomatiques. L’immunohistochimie retrouve une expression de la  SAA et de la CRP. Un sous-groupe d’adénome inflammatoire est associé à des mutations de la β-caténine, 3a) les adénome inflammatoires associés à la  mutation de la b-caténine exon 7 ou 8 (4% des adénomes), associent le caractère inflammatoire et la mutation b-caténine des exons 7 ou 8, et ont peu de risque de dégénérescence 3b) Les adénome inflammatoires associés à la mutation de la b-caténine exon 3 (6% des adénomes), associent le caractère inflammatoire et la mutation b-caténine exon 3, et sont donc à haut risque de dégénérescence. 4) Les adénome muté b-caténine exon 3 (7% des adénomes), ont une forte activation de la b-caténine, sont peu  d’influencés par la prise de contraception, sont plus fréquents chez les hommes, et  un rôle des androgènes a été démontré. Le risque de dégénérescence est maximum. En immunohistochimie la glutamine synthétase est fortement positive. 5) Les adénomes avec activation de la voie de signalisation Sonic Hedgehog (fusion INHBE/GL1, 4% des adénomes), sont associés à l’obésité, à un risque de saignement, et en immunohistochimie sont PGDS positifs dans le noyau 6) 7 % des adénomes n’ont pas de mutation et n’ont  pas d’association clinique particulière

            L’immunohistochimie utilisant les Ac anti- SAA (sérum amyloïde A), CRP, L-FABP, glutamine synthéthase et b-caténine est déjà utilisée en routine et permet donc de classer dès maintenant les patients dans les différents sous-groupes. Il n’y a pas pour l’instant d’immunohistochimie en routine pour la voie de signalisation Sonic Hedgehog.

La plupart de ces mutations sont exclusives en dehors de la b-caténine et des mutations de le voie  inflammatoire. Les patients avec des tumeurs multiples avaient des adénomes de classification moléculaire différente dans 30 % des cas. Dans tous ces cas hétérogènes, la mutation b-caténine exon 3 était retrouvée dans les plus gros nodules, ce qui suggère de biopsier les plus gros nodules an cas d’adénomes multiples.

Le rôle de l’imprégnation oestrogénique est maximal pour les adénomes inflammatoires et avec activation de la voie sonic hedgehog, moindre pour les adénomes mutés HNF1 A. Le rôle de l’exposition aux androgènes (sexe masculin ou prise d’androgènes) est important pour les adénomes mutés b-caténine .

Les adénomes inflammatoires étaient moins fréquemment symptomatiques bien que plus fréquemment responsables de perturbations du bilan hépatique.

Le risque hémorragique était associé à la taille de la tumeur, aux sous groupes mutation b-caténine exon 7-8 et Sonic Hedgehog Le risque était par contre minimal pour les adénomes mutés HNF1A.

Les facteurs de risques de dégénérescence étaient, le sexe masculin, la mutation b-caténine exon 3 associée ou non aux caractéristiques inflammatoires, le nodule unique, la consommation d’alcool, la présence d’une fibrose dans le tissu hépatique adjacent, le diabète de type 2 et la taille de la tumeur (à la limite de la significativité).

Que faire en pratique ? Qu’apporte ce travail ?

Les recommandations actuelles sont d’opérer les hommes quelque-soit la taille de l’adénome et les femmes si l’adénome mesure plus de 5 cm (certains proposent une période de surveillance après l’arrêt des oestro-progestatifs et avant la chirurgie car l’adénome peut régresser significativement).

Chez l’homme : ce travail confirme que tout adénome doit être réséqué quelque-soit la taille du fait du risque de dégénérescence, l’analyse moléculaire n’apporte pas grand chose.

Chez la femme : En cas de tumeur < 5 cm, les adénomes stéatosiques caractérisés par IRM  correspondent à des adénomes mutés HNF1A et ont peu de potentiel de complications. Il n’y a donc pas d’indication de biopsie et ils peuvent être surveillés par une IRM annuelle. Ceux qui ne sont pas stéatosiques doivent être biopsiés. En cas de présence d’une mutation b-caténine exon 3 (risque de dégénérescence) ou d’activation de la voie sonic hedgehog (risque hémorragique), une résection pourrait être proposée bien qu’ils mesurent moins de 5 cm. En cas de Tumeur > 5 cm, l’analyse moléculaire pourrait différencier les patients à moindre risque de complication (inflammatoires ou mutés HNF1 A) et en cas de co-morbidités ou de localisations rendant la chirurgie plus compliquée ne pas les réséquer.

Dans tous les cas : ces discussion doivent être discutée en réunion multidisciplinaires dédiées et il faut inclure dans la discussion les risques de dégénérescence qui sont la consommation d’alcool, le diabète de type 2 et la présence d’une cirrhose dans le tissu hépatique adjacent. Il faut également mettre en place des circuits dédiées aux analyses moléculaires et/ou immunohistochimiques permettant ce typage patho-moléculaire.

 
 
  Références :  
 
Titre :   Classification moléculaire des adénomes hépatocellulaires : vers une prise en charge à « à la carte » des patients ?
Titre original :   Molecular Classification of Hepatocellular Adenoma Associates With Risk Factors, Bleeding, and Malignant Transformation
Auteurs :   Nault JC1, Couchy G2, Balabaud C3, Morcrette G2, Caruso S2, Blanc JF4, Bacq Y5, Calderaro J6, Paradis V7, Ramos J8, Scoazec JY9, Gnemmi V10, Sturm N11, Guettier C12, Fabre M13, Savier E14, Chiche L15, Labrune P16, Selves J17, Wendum D18, Pilati C2, Laurent A19, De Muret A20, Le Bail B21, Rebouissou S2, Imbeaud S2; GENTHEP investigators, Bioulac-Sage P21, Letouzé E2, Zucman-Rossi J22
Source :   Article
Revue :   Gastroenterology
Références biblio. :   2016 Dec 7. pii: S0016-5085(16)35440-3. doi: 10.1053/j.gastro.2016.11.042
 
     
     
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