16. Pseudomyxome péritonéal (Dernière mise à jour le 04/02/2021)

Recommandations communes avec RENAPE 
(Réseau National de prise en charge des Tumeurs Rares du Péritoine)

Groupe de travail et relecteurs

Groupe de travail : Diane Goéré (coordonnateur ; Paris)
Frédéric Bibeau (Caen), Peggy Dartigues (Villejuif), Clarisse Eveno (Lille), Juliette Fontaine (Lyon), Jean Marc Gornet (Paris), Vahan Kenepekian (Lyon), Marc Pocard (Paris), Pascal Rousset (Lyon), Laurent Villeneuve (Lyon).
 

Relecteurs : Thomas Aparicio (Paris ; FFCD), Catherine Arvieux (Grenoble ; RENAPE), Valérie Boige (Villejuif ; UNICANCER), Clarisse Dromain (Lausanne ; SFR), Frédéric Dumont (Nantes ; RENAPE), Olivier Glehen (Lyon ; RENAPE), Olivier Bouché (Reims ; COPIL TNCD), Sébastien Gaujoux (Paris ; COPIL TNCD), Christophe Louvet (Paris ; COPIL TNCD), Pascale Mariani (Paris ; COPIL TNCD).

Relecteurs régionaux : Koceila Amroun (Reims), Bachir Elias (Thionville), Pierre Guillet (Toulon), Marine Jarry (Besançon), Dine Koriche (Béthune/Lens), Frédéric Marchal (Nancy), Pierre Meeus (Lyon), Nicolas Mocellin (Saint-Avold), Yann Mottaz (La Chaussée Saint Victor), Jean-François Paitel (Fréjus/Saint-Raphaël), Brice Paquette (Besançon), Guillaume Passot (Pierre- Bénite), Pierre-Guillaume Poureau (Brest), Alexis Vinet (Châteauroux), Thomas Walter (Lyon).
 

Comment citer ce chapitre du TNCD ? 
Delhorme JB, Villeneuve L, Bouché O, Averous G, Dohan A, Gornet JM, You B, Bibeau F, Dartigues P, Eveno C, Fontaine J, Kepenekian V, Pocard M, Rousset P, Quenet F, Mariani P, Glehen O, Goéré D. Appendiceal tumors and pseudomyxoma peritonei: French Intergroup Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (RENAPE, RENAPATH, SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO, ACHBT, SFR). Dig Liver Dis. 2022 Jan;54(1):30-39.

16.1.1. Introduction

Le terme de pseudomyxome péritonéal (PMP) correspond à une entité anatomo-clinique sans préjuger de son origine, caractérisée par un épanchement d’abondance variable, d’aspect visqueux ou mucineux, dans la cavité péritonéale (synonymes : ascite gélatineuse, maladie gélatineuse du péritoine) associé ou non à des cellules épithéliales, dont le degré de malignité est variable (Misdraji et al., 2015).

L’origine est appendiculaire dans au moins 90% des cas, secondaire à une tumeur mucineuse de l’appendice (LAMN) rompue en péritoine libre (Moran and Cecil, 2003) (cf. TNCD chapitre 14. Tumeurs appendiculaires). Les autres causes de PMP peuvent être une tumeur ovarienne (tératome) (McKenney, Soslow, and Longacre, 2008), une tumeur du col de l’utérus (Baratti et al., 2016), une tumeur de l’ouraque (Agrawal et al., 2014), un adénocarcinome appendiculaire, colique (Carr et al., 2012) ou pancréatique (cystadénome, cysadénocarcinome et rares cas de tumeur intracanalaire papillaire et mucineuse (TIPMP)) (Rosenberger et al., 2012).

Le PMP appartient au groupe des maladies rares du péritoine, pour lequel, l’Institut National du cancer (INCa) et la Direction de l’Hospitalisation et de l’Organisation des Soins (DHOS) ont mis en place un réseau de prise en charge, RENAPE (Réseau National de prise en charge des Tumeurs Rares du Péritoine). Ce réseau regroupe 35 centres experts, de compétence et structures spécialisées associées, au sein desquels ont lieu des Réunions de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) régionales de recours spécialisées dans les tumeurs rares du péritoine.

Le réseau RENAPE a permis de constituer un registre des tumeurs rares du péritoine, rétrospectif et prospectif des données cliniques, biologiques, et anatomopathologiques en collaboration avec le groupe MESOPATH et RENAPATH. Une telle organisation permet d’orienter les patients vers des équipes spécialisées pour une prise en charge thérapeutique optimale.

16.1.2. Méthodologie

La méthode d’élaboration de ces recommandations a été faite par un groupe de travail issu du réseau RENAPE, en collaboration avec les experts internationaux du Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI) ayant récemment établi un consensus sur la prise en charge des pseudomyxomes péritonéaux par la méthode Delphi et par l’utilisation d’un système de gradation des recommandations (GRADE System) (Lurvink et al., 2019). L’élaboration de ce consensus a impliqué 80 experts internationaux (chirurgiens et oncologues) issus de centres spécialisés. Un total de 69 questions relatives au PMP a été soumis à évaluation selon la méthode Delphi (Govaerts et al., 2020).

• Interrogation en mai 2018 de la base de données Medline® (interface OVID) à l’aide d’équations de recherche. La stratégie de recherche bibliographique a été limitée aux publications en français et en anglais ;
• Les types d’études recherchés ont été les suivants : méta-analyses sur données individuelles ou publiées, revues systématiques, essais randomisés, essais contrôlés (rétrospectifs ou prospectifs), études prospectives ou rétrospectives non comparatives, recommandations pour la pratique clinique ;
• Une sélection des articles pertinents selon des critères prédéfinis sur la base des informations contenues dans les résumés (abstracts) puis la sélection finale a été établie sur la base des textes intégraux ;
• Consultation des sites internet pertinents (https://www.e-cancer.fr/, https://www.has-sante.fr/, www.renape-online.fr/,www.psogi.com/).

• la cotation des données de la littérature selon la méthode GRADE ;
• le résultat des 3 tours de vote selon la méthode Delphi effectués par les experts du PSOGI ;
• et le mode de présentation retenu pour le TNCD selon 4 niveaux (A, B, C, accord ou avis d’experts). Cela est résumé dans le Tableau 1.

Tableau 1
Système de gradation des recommandations utilisé dans ce chapitre

16.1.3. Définitions et classifications anatomo-pathologiques

Le terme pseudomyxome péritonéal (PMP) ou son synonyme « maladie gélatineuse du péritoine » correspond à une situation clinico-radiologique définie par l’accumulation de mucine, localisée ou diffuse, dans la cavité abdominale et/ou pelvienne, en rapport avec la présence d’une néoplasie mucineuse siégeant dans la très grande majorité des cas dans l’appendice, beaucoup plus rarement dans l’ouraque, le pancréas et l’ovaire (lésion tératomateuse). L’aspect morphologique (grade) et l’étendue (stade) de la maladie sont des facteurs pronostiques du PMP d’origine appendiculaire conditionnant la stratégie thérapeutique. Le grade est répertorié dans différentes classifications élaborées à partir de critères histologiques relativement similaires et utilisant des terminologies, récemment standardisées (Carr et al., 2017; Carr et al., 2016). Il est le plus souvent identique à celui de la lésion primitive appendiculaire (cf. TNCD chapitre 14. Tumeurs appendiculaires). La classification TNM définit le stade et s’appuie aussi sur certains critères histologiques.

1.3.1. Détermination du grade

Des précisions et des particularités concernant ces critères sont abordés dans le paragraphe 1-4 « commentaires » ci-dessous.

La classification histologique de l’OMS proposée dans la dernière édition (2019) est le fruit d’un effort de standardisation, menée par le PSOGI (Peritoneal Surface Oncology Group International) pour définir les critères histologiques diagnostiques et harmoniser la terminologie employée dans les précédentes classifications (Carr et al., 2017; Carr et al., 2016). Différentes classifications histologiques ont en effet été proposées depuis 10 ans. Elles comportent 2 à 4 grades, et présentent de grandes similarités. Elles sont synthétisées ci-dessous pour souligner leur correspondance et permettre leur interprétation à partir d’un compte-rendu histologique, dans le cadre d’une prise en charge clinique optimale (Tableau 2).

Tableau 2
Pseudomyxome péritonéal : terminologie et critères diagnostiques histologiques selon les différentes classifications.

La classification histologique selon l’OMS 2010 (4^ème édition) distinguait 2 catégories correspondant aux localisations péritonéales de tumeurs mucineuses d’origine appendiculaire : les carcinomes mucineux péritonéaux de bas grade et de haut grade (Bosman et al., 2010).

La classification histologique selon le PSOGI, établie en 2016, intègre les critères décrits dans la classification OMS 2010, mais propose une classification plus précise qui comporte 4 catégories : mucine acellulaire, carcinome mucineux péritonéal de bas grade, carcinome mucineux péritonéal de haut grade, carcinome mucineux péritonéal de haut grade avec cellules en bague à chaton (Carr et al. 2016). 

La 8^ème classification AJCC (American Joint Cancer Committee) proposée en 2017, comporte, elle, 3 catégories : 

La classification histologique selon l’OMS 2019 (5^ème édition) comporte 3 catégories :

1.3.2.  Détermination du stade

Les classifications TNM utilisées en anatomie pathologique sont les classifications issues des mises à jour régulières de l’UICC (Union for International Cancer Control) et de l’AJCC (American Joint Cancer Comittee). Elles sont dans la majorité des situations très superposables, voire identiques.

L’avant-dernière classification pTNM (7^ème édition) distinguait l’atteinte péritonéale en fonction de l’envahissement du quadrant inferieur droit (QID). Une atteinte localisée au QID était classée pT4a (séreuse franchie) tandis qu’une atteinte au-delà du QID était classée M1a. Une atteinte extra-péritonéale était classée M1b (Sobin et al., 2009).

La dernière classification pTNM (8^ème édition), parue en 2017, n’intègre plus la localisation au QID, mais prend en considération la notion de cellularité pour distinguer les M1a des M1b.

Classification pTNM (UICC 8^ème édition, AJCC 8^ème édition)

16.1.4. Commentaires sur les classifications

16.1.4.1. Critères histologiques du grade

Ils correspondent à ceux habituellement utilisés en pathologie digestive tumorale.

• Critères architecturaux
  Bas grade versus haut grade : lambeaux épithéliaux unistratifiés versus complexité architecturale (adossement glandulaires, amas cribriformes, projections en touffe et intraluminales papillaires).
• Critères cytologiques
  Anisocytose, membrane nucléaire, rapport nucléo-cytoplasmique, taille du nucléole, aspect de la chromatine, activité mitotique, pseudo-stratification, et polarité nucléaire.
• Cellularité
  Elle est évaluée sur l’ensemble des lames au grossissement x 20 (Davison et al., 2014).
• Mode d’invasion
  Il a fait l’objet de précisions dans la dernière classification OMS 2019. Il peut être de deux types :

16.1.4.2. Cas particulier de la mucine acellulaire

Elle est définie par des dépôts mucineux dépourvus de cellules épithéliales identifiables en microscopie optique. Elle peut être diffuse ou localisée. La mucine acellulaire figurait au sein de la classification PSOGI de 2016, mais n’apparaît pas dans la dernière classification OMS 2019. En revanche, elle est citée dans la dernière classification pTNM où elle permet de séparer les M1a des M1b (Amin et al., 2017).

Il n’existe à ce jour aucune recommandation concernant l’échantillonnage à réaliser en cas de dépôts mucineux acellulaires. Une publication récente suggère de ré-échantillonner la pièce opératoire afin de ne pas sous-estimer la présence de rares cellules épithéliales (Al-Azzawi et al., 2020).

16.1.4.3. Cellules en bague à chaton

La présence de cellules en bague à chaton dans les dépôts mucineux péritonéaux représente un facteur pronostique péjoratif, même quand le contingent est inférieur à 50%. Le seuil pour classer une lésion en grade 3 n’est pas précisé dans la dernière classification de l’OMS 2019 (Digestive System Tumours WHO Classification of Tumours,  2019). Davidson et al. estiment cependant que le contingent de cellules en bague à chaton doit être suffisamment représenté pour que la tumeur soit classée en G3, et retient un seuil minimal de 10% (Davison et al., 2014). Il faut cependant souligner que les cellules en bague à chaton flottant dans la mucine pourraient ne pas avoir le même pronostic péjoratif que les cellules en bague à chaton infiltrant les tissus, correspondant vraisemblablement à des cellules dégénératives.

16.1.4.4. Evaluation du grade en cas de discordance entre la tumeur primitive et son extension péritonéale

Le grade de la tumeur mucineuse appendiculaire et celui de son extension péritonéale sont généralement concordants. En cas de discordance entre le grade de la néoplasie mucineuse appendiculaire et celui de l’extension péritonéale, la dernière classification OMS 2019 (5^ème édition) recommande de grader de façon séparément les deux localisations. En effet, le grade de l’extension péritonéale est un facteur pronostique plus important que celui de la tumeur primitive appendiculaire (Bradley et al., 2006; Digestive System Tumours WHO Classification of Tumours  2019).

16.1.4.5. Evaluation du grade du grade en cas d’hétérogénéité spatiale

Lorsque la prolifération est majoritairement représentée par une tumeur de bas grade, avec un minime contingent posant la question d’une tumeur de haut grade, sans en comporter tous les critères francs, il est prudent d’utiliser une terminologie nuancée. Il est proposé par certains auteurs, de qualifier la lésion de tumeur majoritairement de bas grade (G1, bien différenciée) comportant des territoires focalement prolifératifs (Digestive System Tumours WHO Classification of Tumours  2019; Davison et al., 2014). Le contingent de haut grade doit être suffisamment représenté pour que la tumeur soit véritablement classée en haut grade (G2). Dans ce cadre, un seuil de 10% a été proposé (Davison et al., 2014).

16.1.4.6. Evaluation du grade du grade sur biopsie

Le grade sur des prélèvements biopsiques pré-opératoires ne doit pas être considéré comme définitif mais provisoire. En effet, sa valeur ne peut être considérée comme représentative de la maladie en raison de son hétérogénéité spatiale. L’évaluation définitive du grade nécessite donc un échantillonnage exhaustif sur la pièce opératoire de cytoréduction péritonéale (Valasek and Pai, 2018). 

16.1.4.7. Anomalies moléculaires

Les tumeurs mucineuses appendiculaires présentent fréquemment des mutations de KRAS (Zauber et al., 2011). Les mutations de GNAS s’observent principalement dans les tumeurs mucineuses appendiculaires de grade 1 (bas grade) (Nishikawa et al., 2013; Alakus et al., 2014). Les adénocarcinomes mucineux appendiculaires présentent fréquemment des mutations de KRAS et GNAS qui n’ont pas d’impact pronostique en cas de dissémination péritonéale. 

L’instabilité microsatellitaire est rarement observée dans les néoplasies mucineuses appendiculaires de grade 1 (bas grade) et les adénocarcinomes mucineux appendiculaires (Misdraji, Burgart, and Lauwers, 2004; Zauber et al., 2011). Il n’existe à ce jour pas de recommandations pour réaliser des analyses moléculaires systématiques dans les PMP d’origine appendiculaire.

Le PMP est une maladie rare dont l’incidence est estimée à 0,2 pour 100 000 habitants par an (Smeenk et al., 2008). L’âge au moment du diagnostic varie de 20 à 80 ans.

La symptomatologie n’est pas spécifique, Certains patients atteints de tumeur mucineuse de l’appendice restent asymptomatiques jusqu'à ressentir une douleur ou une distension abdominale progressive, des symptômes obstructifs, une perte de poids ou une nouvelle hernie liée au PMP.

Le diagnostic, souvent porté tardivement, est suspecté sur les examens d’imagerie (scanner, IRM) et/ou sur une élévation des marqueurs tumoraux sériques (ACE, CA 125 et CA 19.9).

Le diagnostic repose sur la présence de mucine dans la cavité péritonéale et est confirmé par l’analyse histologique de prélèvements péritonéaux.

Trois cas familiaux sont décrits dans la littérature, et des gènes de prédisposition candidats ont pu être identifiés, dont le rôle dans les formes familiales, doit encore être clarifié (Lung et al., 2020).

Le pronostic du PMP est conditionné par la possibilité de réaliser une chirurgie de cytoréduction complète et par le degré de malignité des cellules tumorales.

Du fait de l’hétérogénéité potentielle du grade histologique d’un prélèvement à l’autre, l’analyse anatomopathologique des biopsies pré-opératoires ne permet pas de conclure sur l’agressivité biologique tumorale à moins qu’un foyer d’adénocarcinome (haut grade) ne soit mis en évidence. Seule l’analyse histologique d’une cytoréduction complète, en centre expert, permettra de conclure au grade histologique du PMP. 

Le bilan pré-thérapeutique doit être réalisé en centre expert et répondre à trois questions :

16.3.1. Dosage sérique des marqueurs tumoraux

L’appréciation de l’agressivité biologique du PMP est particulièrement difficile. Une littérature abondante établit que le dosage sérique des marqueurs tumoraux ACE, CA19-9 et CA125 est corrélé à la résécabilité et à la survie (globale et sans récidive). Il constitue donc un outil précieux dans l’évaluation pré-opératoire et lors de la surveillance, en gardant à l’esprit les potentiels facteurs de confusion (Di Fabio et al., 2015).

L’augmentation d’au moins un marqueur est objectivée chez plus de 80% des patients avec un PMP appendiculaire (Taflampas et al., 2014). Parmi eux 60% ont une tumeur de bas grade. Le marqueur le plus communément augmenté est l’ACE (Di Fabio et al., 2015; Taflampas et al., 2014; van Ruth et al., 2002).

Van Ruth et al. ont rapporté en 2002 que l’ACE et le CA19-9 étaient corrélés à la charge tumorale chez 63 patients (van Ruth et al., 2002). Les patients avec un taux initial de CA19-9 augmenté qui ne se normalisait pas en post-opératoire avaient un risque supérieur de récidive (DFS à 2 ans de 55% contre 94%) (van Ruth et al., 2002). L’équipe du Washington Cancer Institute a également analysé ces 2 marqueurs dans sa série de 532 patients atteints d’un PMP d’origine appendiculaire sur une période de 12 ans. Ils concluent qu’un taux normal pré-opératoire est un facteur de bon pronostic sans que le niveau pré-opératoire ne soit corrélé au pronostic tant qu’une chirurgie complète est réalisée. Lors de la récidive, un taux élevé d’ACE mais pas de CA19-9 était associé à un moins bon pronostic (Carmignani et al., 2004).

L’équipe de Basingstoke a montré l’intérêt du dosage des trois marqueurs (ACE, CA125 et CA19-9) (Alexander-Sefre et al., 2005). Leur cohorte de 752 patients opérés de PMP appendiculaire sur une période de 18 ans, a pu être répartie en 4 groupes : absence d’augmentation des marqueurs, un, deux ou trois marqueurs augmentés. Le taux de résection complète évoluait ainsi de 97% à 50% et, même en cas de cytoréduction complète, l’augmentation des marqueurs avait un impact significatif sur la survie globale et sans récidive.

L’équipe de Milan a étudié la valeur pronostique du dosage des marqueurs. En 2007, l’analyse de 62 patients sur une période de 9 ans montrait que le taux de base de CA125 était associé à l’étendue de la carcinose et était prédictif d’une cytoréduction complète (Baratti et al., 2007). L’augmentation du CA19-9 était un facteur indépendant de diminution de la survie sans récidive, qui était également influencée par un taux élevé de CA125 et d’ACE mais de manière non significative. En 2013, une analyse similaire sur 150 patients sur une période de 15 ans a confirmé leur valeur prédictive de la résécabilité, en particulier pour le CA125 et le CA19-9. L’augmentation de ces marqueurs était même un facteur pronostique plus puissant que l’histologie (Kusamura et al., 2013).

L’équipe de Sydney a rapporté, après avoir analysé près de 400 patients, que l’augmentation des 3 marqueurs était prédictive d’une récidive précoce et d’un taux de survie diminué, indépendamment du type histologique et que le taux de CA19-9 était particulièrement significatif. Ainsi, le taux de CA19-9 était corrélé à la charge tumorale et au type histologique et était un facteur indépendant de survie sans récidive (Koh et al., 2013).

16.3.2. Bilan d’imagerie

Au-delà de la recherche de très rares métastases extra-péritonéales, le bilan d’imagerie évalue l’extension péritonéale et la résécabilité, notamment par l’analyse des espaces péritonéaux péri-hépatiques et de l’intestin grêle.

16.3.2.1. Scanner thoraco-abdomino-pelvien injecté

Il est reconnu que le scanner sous-estime l’extension des métastases péritonéales, notamment avec un défaut de détection des petites lésions ou des lésions à faible contraste lésionnel avec les structures adjacentes, comme l’intestin grêle (Chua et al., 2011; Dohan et al., 2017). La faible résolution en contraste du scanner permet difficilement de différencier l'ascite mucineuse amorphe des lésions mucineuses plus tissulaires, limitant la cartographie lésionnelle des structures atteintes, ainsi que la détection de petites lésions (Low, Barone, and Lucero, 2015; Low, Barone, and Rousset, 2019). Malgré cela, le scanner thoraco-abdomino-pelvien avec injection de produit de contraste est l’examen le plus utilisé dans le bilan pré-opératoire et le suivi des patients atteints de PMP. Plusieurs raisons expliquent cela : son accessibilité et son utilisation en routine, son coût peu élevé et un premier niveau d’interprétation accessible aux radiologues non spécialisés en maladie du péritoine. L’utilisation d’une opacification digestive, plutôt à contraste positif (baryté ou hydrosoluble) que négatif (eau ou mannitol) pour le PMP si utilisée, n’est pas consensuelle et dépend des expertises locales. Volontiers historiquement utilisée aux USA, elle peut aider à améliorer le contraste lésionnel, notamment pour les radiologues juniors, entre des lésions hypodenses et l’intestin grêle alors hyperdense. Les acquisitions en coupes millimétriques et les possibilités de lecture multiplanaire, associées à l’inconfort d’ingérer plus d’un litre de produit en 45 minutes, rendent possiblement l’opacification digestive moins pertinente.

Dans une étude portant sur 47 patients avec un PMP, Chua et al ont démontré que malgré un défaut relatif de détection avec une sensibilité de 67 à 84% en fonction des régions abdominales, de 56% pour l’intestin grêle, la présence d’un important volume tumoral à l’étage sus-mésocolique et en regard de l’intestin grêle étaient prédictifs de complications sévères après cytoréduction. Une maladie extensive de l’hypochondre droit était associée à une mauvaise survie (Chua et al., 2011).

Un score scannographique, proposé en 2015, permet de prédire le niveau de résécabilité des PMP de bas grade (Simplified Preoperative Assessment for Appendix Tumour - SPAAT) (Dineen et al., 2015). La présence d’un scalloping au niveau de 4 régions (foie, rate, pancréas et veine porte) côte pour un point tandis qu’une rétraction mésentérique pour 3 points. Un score élevé dans une région ne signifie pas forcément échec de cytoréduction mais reflète l’étendue de la maladie et son agressivité globale. Un score <3/7 prédit une cytoréduction complète à 97,1%. Un autre score a été proposé plus récemment avec une étude bi-centrique du réseau RENAPE, basé sur la mesure de 5 distances en péri-hépatique, permettant de prédire la résécabilité avec une sensibilité de 94% et une spécificité de 81% (somme des distances <28 mm) (Bouquot et al., 2018). Ces scores sont faciles à établir, reproductibles et sont utiles dans l’anticipation du projet chirurgical.

Le scanner recherchera également une atteinte pleurale associée consécutive le plus souvent à une extension de la maladie secondaire à une plaie diaphragmatique post-chirurgicale ou à une communication pleuro-péritonéale congénitale (Geisinger et al., 2007). Les métastases extra-abdominales secondaires à une dissémination hématogène et/ou lymphatique peuvent être exceptionnellement observées notamment au niveau du poumon (Kitai, 2012).

Enfin le scanner permet également l’évaluation de la sarcopénie qui est prédictive de la survie globale mais non du risque de complication sévère (Galan et al., 2018).

16.3.2.2. IRM péritonéale

De plus en plus, l’IRM apparaît comme un complément indispensable pour l’évaluation pré-opératoire, pour réaliser une cartographie exhaustive des lésions et pour la surveillance des patients atteints de PMP (Low and Barone, 2012; Low, Barone, and Lucero, 2015; Low, Barone, and Rousset, 2019; Menassel et al., 2016). Le caractère liquidien des implants péritonéaux, lié à la présence de mucine, rend leur détection facilitée sur les séquences en pondération T2 et diffusion. Pour cela elle doit être réalisée selon les recommandations du groupe RENA-RAD (www.renape-online.fr), avec une séquence de diffusion, et injection de gadolinium au temps tardif. L’opacification digestive préalable visant à mieux étudier les anses grêles alors distendues, est considérée comme optionnelle (Low, Barone, and Rousset, 2019). Outre sa disponibilité plus limitée, l’IRM péritonéale présente l’inconvénient de devoir être lue par un radiologue expérimenté en maladie péritonéale (Menassel et al., 2016; Torkzad et al., 2015). A contrario, elle présente l’avantage de ne pas exposer le patient à une irradiation.

Dans une étude réalisée chez 22 patients (17 tumeurs appendiculaires et 5 carcinoses ovariennes), comparant l’IRM au scanner dans l’évaluation pré-opératoire, Low et al. ont montré que l’IRM permettait de correctement mieux catégoriser le volume tumoral (chez 91% des patients versus 50% pour le scanner), en comparaison au PCI chirurgical (Low, Barone, and Lucero, 2015).

Dans l'étude de Menassel et al. réalisée chez 82 patients ayant un PMP, l’IRM était particulièrement utile et efficace en comparaison au scanner pour l’évaluation de l’envahissement du hile hépatique et celui de l’intestin grêle, ces deux éléments étant les principaux facteurs de risque de non résécabilité (Low, Barone, and Rousset, 2019; Menassel et al., 2016). Low et al. ont également montré chez 22 patients avec un PMP, que l'IRM était performante pour prédire une cytoréduction infra optimale en cas de présence d'une masse mésentérique de plus de 5 cm ou avec un engainement mésentérique supérieure ainsi qu'en cas d'atteinte diffuse de l'intestin grêle (Low et al., 2008).

16.3.2.3. TEP-scanner

Compte-tenu du caractère peu tissulaire/faiblement cellulaire des lésions mucineuses, et des taux élevés de faux négatifs, le TEP-scanner est en pratique peu utilisé. En pré-opératoire, il peut aider à prédire le grade histologique et la probabilité de cytoréduction complète. Passot et al. ont rapporté, sur 34 patients, que la probabilité de cytoréduction complète en cas de TEP-scanner négatif était de 80%, avec ainsi des lésions peu agressives et le plus souvent de bas grade (Passot et al., 2010). Hotta M et al. ont rapporté chez 35 patients que les 19 avec un haut grade avaient un TEP-PCI et un SUV max supérieurs de respectivement 14.8 contre 8.7 et 3.6 contre 2.6 (Hotta et al., 2020). Le SUVmax peut également être utilisé comme facteur pronostique indépendant de survie sans récidive avec une valeur seuil de 2.02 (Dubreuil et al. 2016), ou de 2.7 (Hotta et al. 2020). En pratique, il n’est pas recommandé de réaliser un TEP-scanner au cours du bilan.

16.3.3. Bilan endoscopique

16.3.4. Cœlioscopie exploratrice

La détermination de l’extension de la carcinose et, par-delà, celle du devis chirurgical qu’impliquerait une cytoréduction complète, sont des éléments fondamentaux pour la prise en charge du PMP et l’évaluation de son pronostic. Cela permet de définir la résécabilité de la maladie à confronter ensuite à l’opérabilité du (de la) patient(e).

Le bénéfice de la cœlioscopie exploratrice dans la stadification de la carcinose péritonéale est clairement établi, avec cependant une sous-estimation du PCI pour la moitié des patients explorables (Passot et al., 2018). Elle permet en particulier d’évaluer précisément l’atteinte de l’intestin grêle, difficile pour les radiologues. Dans ce cas la cœlioscopie est primordiale car elle permet d’éviter 7 à 42% de laparotomie inutile dans une récente revue de la littérature (Seshadri and Hemanth Raj, 2016). Le taux de complications faible de 0,4 à 2,2% et l’absence de mortalité rapportée, confèrent à cet examen un rapport bénéfice/« invasivité » très positif. Néanmoins, les patients PMP étant pratiquement tous destinés à une exploration chirurgicale par laparotomie avec, au minimum une cytoréduction incomplète (+/- CHIP) en cas de non résécabilité, le bénéfice de la cœlioscopie exploratrice de stadification paraît moins évident dans cette indication. De plus, l’ascite gélatineuse complique parfois l’exploration, diminuant le rendement de l’examen.

La cœlioscopie exploratrice est donc optionnelle dans le bilan pré-thérapeutique des patients atteints de PMP. Lorsqu’elle est indiquée, la cœlioscopie exploratrice doit répondre aux règles de bonne pratique :

Les indications potentielles de cœlioscopie exploratrice dans le PMP sont :

16.3.5. Preuve histologique

L’inflation des examens d’imagerie abdominale a amélioré la détection des lésions appendiculaires et des PMP. Le mucus est souvent difficile à prélever par biopsie trans-pariétale. De plus, l’analyse histologique est souvent peu contributive du fait de la pauci-cellularité et de l’hétérogénéité des lésions, ne permettant pas, le plus souvent, de discriminer en pré-opératoire les formes de haut et de bas grade.

16.3.6. Bilan d’opérabilité

Il est recommandé de faire une évaluation globale pré-opératoire :

16.4.1. Chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de chimiohyperthermie intra-péritonéale (CHIP) est le traitement de référence (Moran et al., 2008; Sugarbaker and Chang, 1999; Youssef et al., 2011) (grade B). Ce traitement doit être réalisé dans un centre expert appartenant au réseau RENAPE (accord d’experts).

L’association chirurgie complète suivie de CHIP a permis d’améliorer la survie des patients comparativement au traitement chirurgical seul par « debulking » itératifs. En effet, les survies rapportées après chirurgies incomplètes itératives varient de 15 à 20% à 5 ans et de moins de 10% à 10 ans. Cependant, aucune étude prospective randomisée contrôlée, comparant un traitement par chirurgie type « debulking » répétée à un traitement par chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP, n’est disponible.

Actuellement, après chirurgie de cytoréduction et CHIP, la médiane de survie globale varie de 97 à 111 mois, atteignant 196 mois (16,3 ans) dans la série multicentrique publiée en 2012 et ayant inclus 2218 patients (Chua et al., 2012). La survie sans récidive était également élevée, atteignant 98 mois (8,2 ans) dans l’étude de Chua et al.

Récemment, une analyse du PSOGI réalisée à partir de 1924 patients opérés d’un PMP d’origine appendiculaire entre Février 1993 et Janvier 2018, a démontré que la survie des patients ayant eu une cytoréduction suivie de CHIP avaient une survie supérieure à celle des patients ayant une CRS seule (survie globale 57,8% (95% CI, 50,8%-65,7%) vs 46,2% (95% CI, 40,3%-52,8% ; HR ajusté, 0,65; 95% CI, 0,50-0,83; p < 0,001) (Kusamura et al., 2021). Cependant, il s’agit d’une analyse rétrospective avec des patients et des types de chirurgie qui n’étaient pas comparables. La réalisation d’une CHIP était associée à une meilleure survie en cas de lésions de bas grade, de haut grade, de cytoréduction CC0/1 et CC2/3, d’utilisation en intra-péritonéale d’un protocole associant de l’oxaliplatine IP à du 5FU IV, ou du cisplatine et de la mitomycine C IP. En analyse multivariée, les facteurs significativement associés à une survie diminuée étaient : l’absence de CHIP, l’âge > 65 ans, une chimiothérapie systémique préopératoire, un envahissement ganglionnaire, un PCI à 29 vs 10, un haut grade histologique.

Les résultats de cette série du PSOGI (Kusamura et al., 2021), valident à nouveau la réalisation d’une CHIP après cytoréduction complète CC0/CC1 et aussi après cytoréduction incomplète CC2/3 ce qui est une donnée nouvelle qui sera à confirmer. De plus, l’association à une CHIP n’était pas associée à une augmentation des risques de complications sévères, de ré-interventions, de mortalité à J30 et J90.

Les principaux facteurs pronostiques positifs sont : le caractère complet de la résection (Chua et al., 2009), l’extension péritonéale limitée évaluée sur le PCI (cf 10. Annexe 1), le bas grade histologique. Les facteurs pronostiques négatifs sont : la réalisation d’une chimiothérapie systémique préopératoire, l’existence de cellules en bague à chaton, l’âge supérieur à 55 ans, des marqueurs biologiques élevés (ACE, CA19-9, CA125) et la survenue d’une complication majeure en post-opératoire.

16.4.2. Chirurgie de debulking

Lorsque la chirurgie de cytoréduction complète n’est pas faisable soit en raison d’une contre-indication liée au patient (état général, anesthésie..), ou en raison d’une extension péritonéale majeure non accessible à une résection complète, une chirurgie de « debulking », faite dans des centres experts, peut permettre d’améliorer les symptômes liés à la maladie (accord d’experts). Cette chirurgie a pour but de réséquer la majeure partie de la maladie, et ou les masses responsables de symptomatologies douloureuses ou compressives, et d’améliorer la qualité de vie des patients, tout en étant assez conservatrice pour limiter la mortalité et la morbidité postopératoires (Dayal et al., 2013; Delhorme et al., 2016).

16.4.3. Place de la laparoscopie

Il n’est actuellement pas recommandé de traiter un patient ayant un PMP par laparoscopie (accord d’experts), bien qu’il ait été rapporté quelques séries de patients atteints de PMP de bas grade et très limités, chez qui il a été réalisé une cytoréduction suivie de CHIP par laparoscopie (Arjona-Sanchez et al., 2019; Passot et al., 2010; Salti and Naffouje, 2019). La technique semble faisable dans les centres experts.

16.4.4. Place de la chirurgie itérative

Une nouvelle chirurgie de cytoréduction complète associée ou non à une CHIP peut être proposée à des patients sélectionnés en fonction de l’étendue de la maladie péritonéale récidivante, du délai de survenue de récidive, de l’histologie du PMP, de l’état général du patient (accord d’experts). Chez les patients sélectionnés, ce traitement chirurgical itératif à visée curative permet d’obtenir des survies prolongées (Delhorme et al., 2017; Golse et al., 2012; Vaira et al., 2014) avec une conservation de la qualité de vie (Kirby et al., 2013).

16.4.5. Place de la chimiothérapie systémique

Le PMP est une maladie rare et d’évolution lente s’accompagnant de lésions histologiques hétérogènes. Sa prise en charge est essentiellement chirurgicale avec des taux de survie prolongée élevés (Mercier et al., 2019). Il n’existe à ce jour aucun essai randomisé, seules de rares études le plus souvent rétrospectives et avec de faibles effectifs ont évalué l’intérêt de la chimiothérapie systémique (CS) dans cette indication. Par ailleurs, la réponse radiologique selon les critères RECIST 1.1 usuels est difficile à évaluer (ascite et lésions kystiques non cibles selon cette classification). De ce fait, le niveau de preuves sur l’intérêt de la CS au cours du PMP est très faible.

6.4.5.1. Carcinose mucineuse péritonéale de bas grade (G1, bien différenciée)

16.4.6. PLACE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE INTRA-PÉRITONÉALE

La chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP a permis d’obtenir des taux de survie globale à 5 et 10 ans de 90% et 85%, respectivement, avec un taux de survie sans progression de 70% à 5 ans et de 63% à 10 ans (Chua et al., 2012).

Il s’agit le plus souvent d’une chirurgie longue et complexe, nécessitant de nombreux gestes de résection digestive (colectomie totale, proctectomie, splénectomie, résection grêliques multiples, antrectomie, splénectomie…), pour laquelle la courbe d’apprentissage est longue, estimée à une centaine de cas (Kusamura et al., 2014). Ainsi, il a été démontré que l’expertise du centre (expertises chirurgicale, anesthésique et de réanimation) est primordiale, tant pour la sélection du patient avant la chirurgie, la préparation, la qualité de la chirurgie et de l’anesthésie-réanimation. Ces patients sont à adresser dans des centres spécialisés appartement au réseau RENAPE (accord d’experts).

En fonction du bilan pré-thérapeutique et des critères d’opérabilité et de résécabilité, l’extension péritonéale mesurée par le PCI est un facteur pronostique. Cependant, contrairement aux métastases péritonéales d’origine colorectale, il n’y a pas de limites supérieures au-delà desquelles la résection chirurgicale complète est contre-indiquée. Les indications opératoires reposent sur l’état général du patient et sa capacité à supporter une chirurgie lourde et sur les possibilités à réaliser une résection complète des lésions en contrôlant le risque de complications post-opératoires et en maintenant une qualité de vie correcte en postopératoire.

En cas de découverte peropératoire d’un PMP d’origine appendiculaire lors d’une appendicectomie, il convient d’adresser le patient en centre expert afin que soient évaluée et proposées si cela est possible une chirurgie de cytoréduction complète suivie de CHIP.

16.5.1. Traitement chirurgical

16.5.2. Traitement médical par chimiothérapie systémique (CS)

Même en cas de traitement radical par chirurgie de cytoréduction complète et CHIP, environ 25% des patients récidivent (Chua et al., 2012; Delhorme et al., 2017; Lord et al., 2015).Le risque de récidive est 3 fois plus élevé en cas de PMP de haut grade (Delhorme et al., 2017; Govaerts et al?. 2018; Lord et al.? 2015). La majorité des récidives surviennent durant les 3 premières années, mais certaines récidives peuvent être diagnostiquées très tardivement (10 ans) surtout pour les formes de bas grade (Mercier et al.? 2019; Solomon et al., 2020; Delhorme et al.,2017).

Ces récidives sont, dans l’immense majorité des cas, uniquement péritonéales mais un processus métastatique systémique (foie, poumon, os) est possible dans les formes de haut grade, très exceptionnellement dans celle de bas grade (Delhorme et al., 2017). La surveillance peut donc être adaptée au grade de la pathologie. Les lésions de récidive péritonéale sont généralement peu nombreuses, asymptomatiques et potentiellement accessibles à un traitement chirurgical itératif (sous réserve de l’opérabilité du patient et du pronostic fonctionnel d’une résection supplémentaire).

L’analyse du profil des récidives chez 402 patients de la série de Washington montre que 28% ont récidivé, que 88% de ces patients ont pu bénéficier d’une deuxième cytoréduction et 23% d’une troisième (Yan, Bijelic, and Sugarbaker, 2007). Lors de la deuxième chirurgie, 58% des patients présentaient une récidive localisée, l’intestin grêle étant l’organe le plus fréquemment atteint. La survie globale à 5 ans d’une deuxième cytoréduction était supérieure à 80%.

Le centre expert de Basingstoke a évalué son système de surveillance par l’analyse de sa cohorte de 1070 patients opérés d’une tumeur appendiculaire perforée (Govaerts et al., 2018). L’analyse du délai de récidive montre un plateau pour les PMP de bas et haut grade à partir de la 6ème année avec une DFS à 62% et 21%, respectivement. La probabilité de récidive est beaucoup plus importante pour les tumeurs de haut grade les 3 premières années. Enfin, certaines récidives surviennent tardivement, au-delà de 5 ans, en lien avec une pathologie indolente d’évolution très lente. Cela justifie donc l’intérêt d’un dépistage de la récidive par une surveillance prolongée.

A ce jour, il n’y a pas de consensus sur la technique, le rythme et la durée de la surveillance des patients atteints de PMP. Il s’agit de trouver le bon équilibre entre dépistage précoce, faible innocuité, coût limité pour le système de santé et moindre anxiété générée par la répétition des examens.

Trois modalités d’examens sont à discuter : le scanner (thoraco-)abdomino-pelvien injecté (+/- opacification digestive), l’IRM péritonéale et le dosage des marqueurs tumoraux sériques ACE, CA19-9 et CA125.

Les principes de la chirurgie incluent une exploration complète de la cavité abdominale par laparotomie médiane sus et sous-ombilicale. Lors de l’exploration, le chirurgien juge de la possibilité de réaliser ou non la résection complète (CC0 ou CC1) de l’ensemble des lésions, en « contrôlant » le risque de complications et la qualité de vie postopératoire attendue. Durant cette chirurgie, seul le péritoine atteint est réséqué, il n’est pas réalisé de péritonectomie complète systématique, mais cette notion reste débattue. L’exérèse complète était obtenue soit par la résection, soit par la destruction par électrofulguration fugace pour les lésions millimétriques ou planes superficielles. Sont systématiquement réséquées : l’épiploon, l’appendice porteur de la tumeur mucineuse, les ovaires (sauf exception chez la femme en âge de procréer). La réalisation d’une hémicolectomie droite n’est pas non plus systématique, car il a été démontré que les tumeurs mucineuses de l’appendice de bas grade ne disséminaient pas dans les ganglions lymphatiques (Gonzalez-Moreno and Sugarbaker, 2004). En cas d’atteinte ovarienne métastatique, ou de pseudomyxome développé sur tératome ovarien, il n’est pas indiqué de faire de curage pelvien ou lombo-aortique.

La taille des résidus tumoraux doit être évaluée par le CC-score, considéré comme le meilleur outil d’évaluation quantitative par la conférence de consensus internationale (Jacquet and Sugarbaker, 1996). Pour les PMP, la cytoréduction doit être CC-0 ou CC-1, c'est-à-dire ne laissant en place que des lésions de moins de 2,5 mm.

L’étendue de la maladie et la possibilité de réaliser une cytoréduction complète restent difficiles à évaluer sur le bilan d’imagerie. Notamment, un des facteurs limitants à la résection complète est l’atteinte diffuse de l’intestin grêle, non visible sur les examens d’imagerie. L’exploration abdominale par laparoscopie permet d’évaluer les possibilités de résection complète et d’analyser le grêle. Lors de la laparoscopie, il est préconisé de positionner les trocarts sur la ligne médiane afin de ne pas ensemencer la paroi abdominale. Bien qu’une étude prospective danoise (Iversen, Rasmussen, and Laurberg, 2013) ait rapporté en 2013 qu'une laparoscopie diagnostique lors du bilan préopératoire permettait d’augmenter les taux de résection complète plus CHIP (de 56 à 70%), celle-ci n’est pas systématiquement proposée ; elle est généralement réalisée chez un patient fragile, pour qui une résection majeure ne sera pas proposée, ou en cas d’histologie agressive (globet cell carcinoma, bagues à chatons) chez qui un envahissement majeur ou une pathologie non résécable pourrait conduire à proposer une chimiothérapie systémique (accord experts).

En cas de PMP de bas grade, d’exérèse complète impossible, une CHIP peut être discutée, celle-ci pourrait permettre de retarder la réapparition de l’ascite, et de stabiliser l’évolution de la maladie. En cas de PMP de haut grade d’exérèse incomplète CC2, la réalisation de la CHIP est possible (avis experts) (Kusamura et al., 2021).

Concernant le bain de chimiothérapie, la mitomycine C est la chimiothérapie intra-péritonéale la plus fréquemment utilisée, pour une durée de 90 minutes à une température de 41°C (grade C) à la dose de 15 à 25 mg/m2 (50% de dose à T0, 25% à 30 minutes et 25% à 60 minutes) (accord d’experts) associé à du cisplatine (50 mg/m2). La dose de 35 mg/m2 est plus aplasiante. La chimio-hyperthermie intra-péritonéale peut être réalisée soit à ventre ouvert, soit à ventre fermé selon l’expérience du centre (accord d’experts).

En raison de l’étendue de la résection chirurgicale, souvent multi-viscérale, les taux de complications rapportés sont élevés variant de 0 à 60%, ainsi que les taux de décès postopératoires à 30 jours compris entre 0 et 17% (Chua et al., 2009). Les complications les plus fréquentes sont les saignements (15%), le sepsis (15%) et l’infection du site opératoire (11%) (Bartlett et al., 2014). Les facteurs prédictifs indépendants de complications postopératoires sont le PCI, le grade histologique, le caractère complet de la résection (score CC), la durée opératoire de plus de 10 heures, le taux sérique de CA 19-9 augmenté, un score ASA supérieur à 3, un nombre d’interventions chirurgicales précédentes supérieures ou égales à 2. Ce point souligne l’importance de la sélection, de la préparation du patient intégrant une préparation physique, respiratoire et nutritionnelle, et de l’expertise du centre.

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