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CO.64 - AMG 714 (anticorps monoclonal anti-IL15) ralentit la progression lymphomateuse chez les patients avec une maladie coeliaque réfractaire de type 2. Etude de phase 2a, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo

C. Cellier, G. Bouma, T. Vangils, S. Khater, G. Malamut, L. Crespo, P. Green, S. Crowe, C. Pekka, W. Tsuji, F. Leon, N. Cerf-Bensussan, E. Macintyre, O. Hermine, C. Mulder

Introduction

La sprue réfractaire de type II (SR2) est définie par la présence d’une population clonale de lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) de phénotype anormal (absence d’expression en surface des molécules CD3 et CD8). Une progression vers un lymphome T invasif est observée dans environ 50 % des cas avec une survie à cinq ans de 40 à 50 %. Il n’existe aucun traitement de référence efficace. L’interleukine 15 joue un rôle majeur ex vivo en favorisant la prolifération clonale des LIE issus de patients SR2 (effet anti-apoptotique). Le but de cette étude a été d'évaluer pour la première fois chez l'homme,  l’efficacité et la sécurité d’un anticorps monoclonal anti-interleukine 15 (AMG 714) chez des patients atteints de SR2

Patients et Methodes

Il s’agit d’une étude de phase 2a, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, réalisée dans 6 sites experts en maladie cœliaque en Europe et aux Etats-Unis. Les patients inclus ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir 8 mg/kg d’AMG 714 ou un placebo pour un total de 7 doses par voie intraveineuse sur une période de 10 semaines. Une endoscopie digestive haute était réalisée avant et après le traitement afin d’évaluer la réponse immunologique (pourcentage de LIE aberrants en cytométrie en flux, réarrangement clonal du TCR par PCR) et histologique.  

Résultats

Vingt-huit  patients ont été inclus d’avril 2016 à mai 2017. Il n’a pas été observé de diminution significative du pourcentage de LIE anormaux quantifié par cytométrie en flux avec l’AMG 714 (62.86% à S0 et 61.46% à S12 dans le groupe AMG 741, 57.60% à S0 versus 59.18% à S12 dans le groupe placebo, p=0.75).De même il n’y avait pas de modification significative du degré d’atrophie villositaire, même si une tendance était observée. En revanche, aucun patient du groupe AMG 714 n’a eu de progression de la clonalité du TCR versus 50% dans le groupe placebo. La réponse clinique, évaluée par l’échelle de Bristol, montrait  une amélioration significative de la diarrhée dans le groupe AMG 714 (de 52.6% vs  36.8%), alors qu’une aggravation était notée dans le groupe placebo (de 22.2% à 44.4%), et cette différence était statistiquement significative. D’une manière globale, la survenue d’effets indésirables était similaire dans les deux groupes. L’effet indésirable le plus fréquent dans le groupe AMG 714 était la survenue d’infections, notamment de rhinopharyngites. Deux cas de syndrome cérébelleux ont été rapportés sous AMG 714.

Discussion

Conclusion

AMG 714 (anticorps monoclonal anti-IL15) semble  associé à un bénéfice clinique et une diminution de la progression de la clonalité chez les patients atteints de SR2 (lymphome T intra épithélial associé à la maladie coeliaque).  Même en l'absence d’amélioration significative du pourcentage de LIE anormaux et de l’atrophie villositaire, il existait une stabilité de ces paramètres dans le groupe traité   avec une aggravation dans le groupe placebo. Ces données  préliminaires de la première étude utilisant une biothérapie ciblée sont prometteuses et devront être confirmées par un essai comportant une durée de traitement prolongé.

Remerciements