JFHOD

Introduction

Les thérapies ciblées ont échoué dans l’ADKP chez des patients non sélectionnés. Ces dernières années, des progrès sont venus de l’identification de petits sous-groupes moléculaires de patients porteurs d’altérations ciblables : mutations germinales de BRCA1/2 (olaparib), instabilité des microsatellites (anti-PD1), et aussi certains gènes de fusions rencontrés dans le sous-groupe très minoritaire (<10%) des tumeurs sans mutation activatrice de KRAS (KRASwt). Parmi eux, les fusions NRG1 sont des anomalies oncogéniques rares identifiées dans les ADKP KRASwt et d’autres types de tumeurs solides. La protéine de fusion NRG1 active le récepteur HER3, conduisant à son hétérodimérisation avec HER2 et à l’activation de la signalisation d’aval. Le zéno (MCLA-128) est un anticorps bispécifique se liant à HER2 et inhibant HER3, développé pour le traitement des tumeurs porteuses de fusions NRG1 (NRG1+). Nous présentons les résultats d’efficacité et de tolérance du zéno dans une étude internationale, multicentrique, de phase 2 (étude eNRGy, en cours) et un programme d’accès précoce au médicament (early access program ; EAP).

Patients et Methodes

Principaux critères d’inclusion : ADKP, cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) ou une autre tumeur solide avancée NRG1+ ; ayant reçu les traitements standards recommandés ; âge > 18 ans ; performance status (PS) ECOG 0-1 ; au moins une lésion mesurable (selon RECIST v1.1). Administration du zéno : 750 mg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression tumorale ou toxicité limitante. Critère d’évaluation principal : taux de réponse globale (TRG) selon l’investigateur (évaluation tumorale par scanner toutes les 8 semaines). Critères d’évaluation secondaires : TRG en relecture centralisée, durée de la réponse et tolérance.

Résultats

Au 12/01/2021, 51 patients avec un cancer NRG1+ ont été traités par zéno, 37 dans l’étude eNRGy et 14 dans l’EAP. A cette date, 27 patients étaient toujours sous traitement par zéno (8/13 ADKP, 10/25 CBNPC, 9/13 autres). Parmi les 51 patients, 33 (10 ADKP, 18 CBNPC, 5 autres) avaient une maladie mesurable et évaluable radiologiquement et ont été inclus dans cette analyse. Parmi les 10 patients avec ADKP, l’âge médian était de 49 ans [34-72], 5 étaient des hommes, 6 avaient un PS ECOG 0 ; tous étaient métastatiques et avaient une tumeur KRASwt. Le nombre médian de lignes antérieures reçues était de 3 [1-6]. Le TRG confirmée selon l’investigateur était de 40% (4/10 ; intervalle de confiance à 90% [IC90%], 15-70) ; les réponses objectives étaient rapportées dès le premier examen radiologique chez ces 4 patients. Une réduction du volume tumoral était obtenue chez 7/10 patients et le taux de contrôle tumoral était de 90% (IC90%, 61-100). Une diminution du taux sérique de CA 19-9 de ≥ 50% a été observée chez 9/9 (100%) patients. Dans la population globale des patients ayant un cancer NRG1+, une réduction du volume tumoral a été obtenue chez 25/33 patients et le TRG confirmée était de 27% (9/33 ; IC90%, 15-43), y compris chez des patients pré-traités par afatinib. Le zéno était bien toléré : la fréquence de survenue de chacun des évènements indésirables de grade 3 était ≤5% ; il n’a notamment pas été observé de cardiotoxicité, ni de toxicités sévères gastrointestinales ou dermatologiques. Aucune réduction de dose n’a été requise. Les données des trois cohortes (ADKP, NSCLC, autres) mises à jour, incluant la durée de la réponse, seront présentées lors du congrès.

Discussion

Conclusion

Le zéno est associé à des réponses radiologiques et biologiques rapides et majeures chez des patients atteints d’ADKP métastatique NRG1+, lourdement prétraités, avec un profil de tolérance très favorable. Le zéno représente une nouvelle option prometteuse de traitement ciblé chez les patients atteints d’un cancer NRG1+.

Remerciements

NCT02912949