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Thématique :
- Pancréas/Voies biliaires
Originalité :
Très original
Solidité :
Intermédiaire
Doit faire évoluer notre pratique :
Pas encore
 
 
Nom du veilleur :
Docteur Marine CAMUS DUBOC
Coup de coeur :
 
 
Gastroenterology
  2019/01  
 
  2019 Jan;156(1):108-118.e4.  
  doi: 10.1053/j.gastro.2018.09.022.  
 
  Circulating Nucleic Acids Are Associated With Outcomes of Patients With Pancreatic Cancer.  
 
  Bernard V, Kim DU, San Lucas FA, Castillo J, Allenson K, Mulu FC, Stephens BM, Huang J, Semaan A, Guerrero PA, Kamyabi N, Zhao J, Hurd MW, Koay EJ, Taniguchi CM, Herman JM, Javle M, Wolff R, Katz M, Varadhachary G, Maitra A, Alvarez HA  
  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30240661  
 
 

Abstract

BACKGROUND & AIMS:

We aimed to investigate the clinical utility of circulating tumor cell DNA (ctDNA) and exosome DNA (exoDNA) in pancreatic cancer.

METHODS:

We collected liquid biopsy samples from 194 patients undergoing treatment for localized or metastatic pancreatic adenocarcinoma from April 7, 2015, through October 13, 2017 (425 blood samples collected before [baseline] and during therapy). Additional liquid biopsy samples were collected from 37 disease control individuals. Droplet digital polymerase chain reaction was used to determine KRAS mutant allele fraction (MAF) from ctDNA and exoDNA purified from plasma. For the longitudinal analysis, we analyzed exoDNA and ctDNA in 123 serial blood samples from 34 patients. We performed analysis including Cox regression, Fisher exact test, and Bayesian inference to associate KRAS MAFs in exoDNA and ctDNA with prognostic and predictive outcomes.

RESULTS:

In the 34 patients with potentially resectable tumors, an increase in exoDNA level after neoadjuvant therapy was significantly associated with disease progression (P = .003), whereas ctDNA did not show correlations with outcomes. Concordance rates of KRAS mutations present in surgically resected tissue and detected in liquid biopsy samples were greater than 95%. On univariate analysis, patients with metastases and detectable ctDNA at baseline status had significantly shorter times of progression-free survival (PFS) (hazard ratio [HR] for death, 1.8; 95% CI, 1.1-3.0; P = .019), and overall survival (OS) (HR, 2.8; 95% CI, 1.4-5.7; P = .0045) compared with patients without detectable ctDNA. On multivariate analysis, MAFs ≥5% in exoDNA were a significant predictor of PFS (HR, 2.28; 95% CI, 1.18-4.40; P = .014) and OS (HR, 3.46; 95% CI, 1.40-8.50; P = .007). A multianalyte approach showed detection of both ctDNA and exoDNA MAFs ≥5% at baseline status to be a significant predictor of OS (HR, 7.73, 95% CI, 2.61-22.91, P = .00002) on multivariate analysis. In the longitudinal analysis, an MAF peak above 1% in exoDNA was significantly associated with radiologic progression (P = .0003).

CONCLUSIONS:

In a prospective cohort of pancreatic cancer patients, we show how longitudinal monitoring using liquid biopsy samples through exoDNA and ctDNA provides both predictive and prognostic information relevant to therapeutic stratification.

 

 
Question posée
 
L'utilisation de biomarqueurs sanguins (ARN, ADN, protéines circulantes) pour le diagnostic et la prise en charge du cancer est actuellement en plein essor. Il existe un besoin crucial de stratégies efficaces de surveillance en temps réel lors du traitement d’un cancer du pancréas, comme l’identification du statut chimio-réfractaire, ou le risque métastatique avant une chirurgie. L’objectif des auteurs était d'étudier l'utilité clinique de tels biomarqueurs sériques dans le cancer du pancréas à savoir l'ADN tumoral circulant (ADNtc) et l'ADN exosomal (exoADN). Les exosomes sont des microvésicules de 30 à 90 nm, qui sont déversées par une cellule dans son environnement. Les cellules tumorales peuvent excréter des tels exosomes contenant de l’ADN tumoral dans la circulation sanguine. L’utilisation de tels marqueurs sériques est nommée « biopsie liquide ».
 
Question posée
 
Dans cette étude américaine, un total de 318 échantillons de sang provenant de 123 patients atteints de maladie métastatique et de 107 échantillons de sang provenant de 71 patients atteints de tumeurs pancréatiques résécables localisées ont été analysés. La durée médiane de suivi pour tous les patients était de 187 jours. Chez les 34 patients atteints de tumeurs potentiellement résécables, ayant eu un traitement neo-adjuvant et ayant eu un prélèvement avant et après traitement néoadjuvant, une augmentation du taux d'exoADN après un traitement néoadjuvant était associée de manière significative à la progression de la maladie (p=0,003), alors que l'ADNtc n'a pas montré de corrélation avec les résultats. Les taux de concordance des mutations KRAS présentes dans les tissus réséqués chirurgicalement et détectés dans les échantillons de biopsie liquide étaient supérieurs à 95%. Bien qu’en analyse univariée, l’ADNtc était associé à des durées significativement plus courtes de survie sans progression (SSP) (hazard ratio [HR] de 1,8 ; IC95%, 1,1–3,0; p=0,019), et de survie globale (SG) (HR de 2,8; IC95%, 1,4–5,7; p=0,0045) par rapport aux patients sans ADNtc détectable, seul un des paramètres de l’exoADN (exoKRAS) était significativement associé à ces deux paramètres en analyse multivariée : pour la SSP, l’HR était de 2,28; 95%CI, 1,18–4,40; p=0,014 et pour la SG, l’HR était de 3,46; 95%CI, 1,40–8,50; p=0,007).
 
Commentaires

Les « biopsies liquides » utilisant de l'ADN en circulation (ADNtc ou exoADN) vont très probablement constituer un élément décisif de la décision thérapeutique dans les prochaines années.

Cette étude portant sur une cohorte relativement importante de patients ayant un adénocarcinome pancréatique, à la fois métastatique et localisé montre que, bien que le CA19-9, l’exoADN et l’ADNtc aient un effet pronostique, seul la surveillance longitudinale de l’exoADN fournit des informations prédictives uniques sur l’évolution du traitement néoadjuvant dans les maladies localisées et dans l’anticipation de la progression métastatique. Contrairement aux problématiques posées par les biopsies tissulaires répétitives d’organes profonds, « les biopsies liquides » en série peuvent constituer une stratégie alternative intéressante pour cartographier l'évolution tumorale en temps réel, offrant ainsi un aperçu sans précédent de la manière dont le génome du cancer s'adapte et devient finalement résistant au traitement.

L’article ne l’aborde pas mais les « biopsies liquides » pourront également constituer un marqueur diagnostique et une aide pour les cas difficiles de patient ayant une forte suspicion de cancer du pancréas mais ayant une histologie négative sous écho-endoscopie.

De futures études prospectives utilisant des cohortes de patients plus importantes sont nécessaires pour valider ses paramètres dans la prise en charge thérapeutiques et évaluer leur pertinence clinique.

 
 
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