JFHOD

P.169 - Clairance des mutations RAS dans le plasma chez les patients traités pour un cancer colorectal métastatique RAS muté

A. Zaanan, E. Moati, H. Blons, V. Taly, F. Garlan, S. Wang-Renault, D. Pietrasz, A. Didelot, S. Garrigou, A. Saint, S. Pernot, J. Taïeb, P. Laurent-Puig

Introduction

L'analyse des altérations spécifiques de la tumeur dans le sang périphérique au sein de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) est une procédure peu invasive faisant partie de ce que l’on appelle « biopsie liquide ». Cette méthode semble mieux appréhender l’hétérogénéité de la maladie et permettre par des prélèvements itératifs de suivre les modifications moléculaires au cours du traitement. Plusieurs travaux ont montré que l’apparition de mutation RAS dans le plasma des patients avec un CCRm RAS sauvage traités par anti-EGFR précédait la progression tumorale. Ainsi, si l’émergence d’un clone RAS muté dans le plasma sous tend la résistance aux anti-EGFRs, « a contrario » la disparition (ou la clairance) des clones RAS mutés sous pression thérapeutique pourrait suggérer l’acquisition d’une sensibilité aux anti-EGFRs chez certains patients avec un CCRm RAS muté au moment du diagnostic.

Patients et Methodes

Dans le cadre de l’étude PLACOL (1), nous avons suivi prospectivement l’ADNtc de patients atteints d’un CCRm RAS muté caractérisé par un typage tumoral et plasmatique concordant à l’inclusion. L’ADNtc était analysé par une technique de séquençage NGS (Next-Generation Sequencing) à l’aide d’un panel de 22 gènes (Ion AmpliSeq™ Colon-Lung Cancer Research Panel v2) incluant le gène RAS, ou par une technique de PCR digitale microfluidique (droplet-based digital PCR, ddPCR) ciblant les mutations RAS ou la méthylation de gènes impliqués dans la carcinogénèse colorectale (WIF1 et NPY) (1-2). La clairance de la mutation RAS était définie par la disparition de la mutation RAS dans le plasma associée de manière concomitante à la persistance de l’ADNtc attestée par la détection d’au moins une mutation dans au moins un des autres gènes du panel, ou par la méthylation des gènes WIF1 et/ou NPY. Les plasmas sans aucune mutation et sans méthylation WIF1/NPY ont été considérés comme non informatifs.

Résultats

Parmi les 61 patients inclus dans l’étude PLACOL avec une tumeur RAS muté, 25 patients ont été exclus car le plasma était absent à l’inclusion (n=1) ou à la progression tumorale (n=19), ou la mutation RAS était indétectable dans le plasma à inclusion (n=5). Au total, 36 patients ont été suivis pendant le traitement dans le cadre de cette étude. Au moment de la progression tumorale, la mutation RAS initiale était retrouvée dans le plasma pour 28 (77,8%) patients, et absente pour 8 (22,2%) patients. La présence d’ADNtc n’a pu être confirmée que pour 2 patients sur les 8 RAS négatif par l’analyse des marqueurs de méthylation. Par conséquent, la clairance de la mutation RAS ne pouvait être confirmée que sur 2 échantillons, tandis que les 6 autres ont été considérés comme non informatifs.

Discussion

Conclusion

Cette étude suggère que la clairance des mutations RAS chez les patients traités par chimiothérapie pour un CCRm RAS muté est possible mais reste relativement rare (6,7% ; 2/30). Le suivi des mutations RAS dans le plasma doit être associé à un contrôle strict de la présence d’ADNtc pour ne pas conclure à tort à la clairance de la mutation RAS. L’intérêt thérapeutique des anti-EGFRs doit être maintenant évalué chez les patients présentant une clairance des mutations RAS dans le plasma.

Remerciements