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CO.019 - Définition de polymorphismes prédictifs de la tolérance ou de la réponse au traitement du cancer du pancréas métastatique

M. Rony, J. Sigrand, J. Taïeb, K. Le Malicot, A. Lagarde, C. Robert, N. Lenfant, S. Louafi, B. Valenza, M. Chauvenet, P.L. Etienne, M. Martinez, V. Granger, J.L. Legoux, G. Deplanque, M. Baconnier, T. Lecomte, L. Dahan, S. Olschwang

Introduction

La chimiothérapie est un traitement clé du cancer du pancréas, quel que soit le stade de la maladie, mais n’est pas dénuée d’effets secondaires. Dans un contexte de médecine personnalisée, il est nécessaire de trouver des outils prédictifs de la tolérance ou de la réponse à la chimiothérapie. De nombreux polymorphismes génétiques, ou SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), affectant les gènes codant pour des enzymes du métabolisme des drogues ont été décrits. Notre objectif était d’identifier des polymorphismes génétiques comme biomarqueurs de survenue de toxicité ou prédictifs de la réponse aux chimiothérapies utilisées dans le cancer du pancréas.

Matériels et méthodes

Un séquençage ciblé d’amplicons par NGS (Next Generation Sequencing) a été réalisé sur 323 patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique, afin d’analyser 231 SNPs sur 86 gènes codant pour des protéines impliquées dans l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion des drogues. L’analyse initiale a été réalisée sur l’ensemble de la population indépendamment du schéma de chimiothérapie utilisée.  Sur les 323 patients de l’étude, 147 étaient sous FOLFIRINOX en première ligne de traitement métastatique et 165 sous chimiothérapie à base de Gemcitabine. L’objectif principal était d’évaluer la corrélation entre le génotype et la survenue de toxicités sévères. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer l’influence du génotype sur la réponse au traitement, en termes de survie globale (SG) et survie sans progression (SSP).

Résultats

Dans la population globale, sur les 231 SNPs, huit SNPs étaient statistiquement associés à la toxicité hématologique ou digestive de la chimiothérapie sur les gènes ERCC1 (rs3212948), CDA (rs602946), DPYD (rs3918290), CYP4F2 (rs2074900), CYP4F8 (rs4646523), SLC19A1 (rs1051266), SLC28A3 (rs7867504) et SLCO4A1 (rs3787537). En termes de survie, un seul SNP, ERCC1-rs3212948, était associé à la survie globale ; avec un allèle G associé à un meilleur pronostic (C/C versus G/C + G/G : HR 1,63 ; IC95% [1,10-2,4] ; p=0,015). La médiane de survie globale était de 9 mois chez les patients C/C versus 13 mois chez les patients G/C+G/G.

Discussion

Ces huit SNP étaient situés sur des gènes codant pour des enzymes du métabolisme des drogues (cytochrome, DPYD, CDA), des transporteurs (SLC) ou des protéines impliquées dans la réparation de l’ADN (ERCC1). Le SNP ERCC1-rs3212948 est décrit, dans d’autres cancers, comme un facteur de risque de cancer, un facteur prédictif de la réponse aux sels de platine, un facteur pronostique et un facteur de risque de toxicité à la chimiothérapie.

Conclusion

Notre étude réalisée sur un grand nombre de patients a permis de mettre en évidence huit SNPs significativement associés à la survenue de toxicités ou à la survie des patients en première ligne de chimiothérapie, dans le cadre de la prise en charge d’un adénocarcinome du pancréas métastatique. Des analyses complémentaires sont actuellement en cours pour préciser la spécificité de chacun des SNPs en fonction de la drogue de chimiothérapie utilisée. Ces résultats nous permettront en particulier pour ERCC1 de préciser leur implication dans le métabolisme des sels de platine.  A terme, la mise en évidence d’un ou plusieurs SNPs associés fortement à la survenue de toxicités ou à la survie des patients en fonction du protocole de chimiothérapie pourrait nous guider dans le choix du traitement, en particulier chez des populations fragiles ou âgées.

Remerciements