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CO.85 - Différence en termes de pronostic et de réponse à la chimiothérapie entre les formes sporadiques et Lynch des patients MSI opérés d'un cancer du côlon stade III traités par FOLFOX +/- cetuximab : analyse poolée des essais NCCTG N0147 et PETACC8

A. Zaanan, Q. Shi, J. Taïeb, S.R. Alberts, J. Meyers, K. Le Malicot, R. Faroux, P. Laurent-Puig, F. Sinicrope

Introduction

Le phénotype d’instabilité des microsatellites (MSI) représente environ 15% de tous les cancers du côlon (CC) et traduit une déficience (d) du système de réparation des mésappariements des bases de l'ADN (MMR) secondaire à une mutation germinale des gènes MMR (=syndrome de Lynch), ou plus communément, à l'inactivation épigénétique du gène MLH1 par hyperméthylation de son promoteur (=MSI sporadique). Contrairement aux MSI Lynch, les formes MSI sporadiques sont généralement associées au phénotype CIMP et présentent dans 50% des cas environ une mutation somatique de l'oncogène BRAF V600E. Les tumeurs MSI ont des caractéristiques phénotypiques distinctes et sont systématiquement associées à un meilleur pronostic par rapport aux tumeurs microsatellites stables (MSS). Cependant, il n'y a pas de données concernant le pronostic et la réponse à la chimiothérapie entre les tumeurs MSI sporadiques et MSI Lynch.

Patients et Methodes

Cette analyse poolée a inclus tous les patients opérés d'un cancer du côlon de stade III ayant été randomisés pour recevoir une chimiothérapie adjuvante par FOLFOX seul ou associé au  cétuximab dans le cadre des études de phase III NCCTG N0147 et PETACC8 (références 1 et 2). Les tumeurs des patients ont été analysées pour déterminer le statut MMR, la mutation de KRAS exon 2 et BRAF V600E, ainsi que la méthylation du promoteur du gène MLH1. Au sein de la population MSI, nous avons étudié l'association entre le mécanisme à l'origine de la déficience du système MMR (sporadique versus Lynch), ainsi que les mutations BRAF et KRAS, avec la survie sans récidive (SSR) et la survie globale (SG). L'analyse a été réalisée à l'aide d'un modèle de risque proportionnel stratifié de Cox. Les modèles multivariés ont été ajustés en fonction de l'âge, du sexe, du Performance Status (PS), de la différentiation tumorale, du stade tumoral pT/pN, et de localisation tumorale.

Résultats

Parmi les 4674 patients testés pour le statut MMR, nous avons identifié 499 patients avec une tumeur MSI constituant donc la population étudiée; Parmi ces 499 patients MSI, nous disposions pour 405 d'entre eux des données complètes pour le mécanisme du dMMR (Lynch vs sporadique), 494 pour le statut mutationnel de KRAS exon 2, et 479 pour le statut mutationnel de BRAF V600E. Chez les patients MSI traités avec FOLFOX seul (n=204), il n'y avait pas de différence significative entre les formes Lynch et sporadique, en termes de SSR (P=0,96) et SG (P=0,25). En revanche, chez les patients MSI traités avec FOLFOX plus cetuximab (n=201), ceux classés comme sporadiques présentaient une SSR et SG significativement plus courtes par rapport aux cas MSI Lynch (taux de SSR à 3 ans: 75% vs 85%; analyse multivariée: HR=3,22; P=0,007) (taux de SG à 5 ans: 67% vs 82%; analyse multivariée: HR=3,51; p=0,008). Par ailleurs, lorsque l'analyse était focalisée sur les patients MSI sporadiques, les résultats de SSR et SG étaient significativement moins bons pour ceux traités par FOLFOX plus cetuximab par rapport au FOLFOX seul (SSR, analyse multivariée: HR=1,64; P=0,005) (SG, analyse multivariée: HR=2,05; P=0,0002). Alors que pour les patients MSI Lynch, l'adjonction du cetuximab au FOLFOX par rapport au FOLFOX seul permettait des résultats similaires pour la SG (analyse multivariée: HR=0,93; P=0,84), voire meilleurs pour la SSR (SSR, analyse multivariée: HR=0,59; P=0,05). Pour KRAS exon 2 ou BRAF V600E, il n'y avait pas d'association significative entre le statut mutationnel et les résultats de SSR ou SG pour les patients traités avec FOLFOX seul et ceux traités avec FOLFOX plus cetuximab.

Discussion

Conclusion

Nous suggérons à partir de cette série de patients MSI ayant été inclus dans des essais randomisés (la plus grande à notre connaissance), que l’ajout du cetuximab au FOLFOX serait défavorable pour les formes MSI sporadiques. Cette interaction péjorative entre les mécanismes moléculaires à l'origine du MSI sporadique et le traitement par anti-EGFR ne semble pas lié aux mutations BRAF ou KRAS, mais peut-être au phénotype CIMP. Ces résultats méritent d’être confirmés, notamment chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique traités par chimiothérapie avec des anticorps monoclonaux anti-EGFR.

Remerciements

SNFGE (bourse Robert Tournut)