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CO.116 - Effet paradoxal de l’appendicectomie dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales : bénéfice sur la colite et risque accru de cancer colorectal

M. Collard, J. Tourneur-Marsille, L. Maggiori, N. Guedj, X. Treton, Y. Panis, E. Ogier-Denis

Introduction

L’inflammation chronique colorectale au cours des Maladies Inflammatoires Chroniques Intestinales (MICI) (rectocolite hémorragique-RCH et maladie de Crohn-MC) expose les patients à un sur-risque de cancer colorectal (CCR). Parallèlement, une appendicite survenue avant l'âge de 20 ans est un facteur protecteur reconnu de la RCH. L’appendicectomie comme traitement de la RCH à quant à elle été évaluée récemment chez l’homme avec des résultats encourageants [1].

Alors que l’appendicectomie n'est pas associée à une augmentation du risque de CCR sporadique dans la population générale, la situation semble différente en cas de colite chronique (MICI). Certaines études ont rapportées que parallèlement à l'amélioration de l'inflammation dans le contexte de RCH, l'appendicectomie était associée à un sur-risque de CCR [2,3].

L’objectif de ce travail était d’explorer les mécanismes de ce lien étonnant entre l’atténuation bénéfique de la colite chronique et la majoration paradoxale du risque de CCR.

Patients et Methodes

Sur un modèle murin de CCR sur colite chronique (n=40, souris Balbc traitées séquentiellement par AOM (Azoxyméthane)-DSS (Dextran Sulfate Sodium)) et sur un modèle de colite chronique (n=30 - DSS-Seul), des appendicectomies ou des laparotomies blanches ont été réalisées à J0 du traitement chimique. La présence de lésions tumorales coliques était recherchée macroscopiquement et microscopiquement. Un phénotypage lymphocytaire intratumoral par des marquages CD3, CD4, CD8, FoxP3 en immunohistochimie a été réalisé sur des coupes de côlons de souris. Des analyses transcriptomiques des tumeurs ont été également conduites dans les deux groupes de souris. Parallèlement, l’ensemble des patients atteints d’une RCH et opérés d’une résection colorectale pour CCR entre janvier 2006 et décembre 2017 à l’hôpital Beaujon ont été inclus dans cette étude. Les patients atteints uniquement de lésions dysplasiques étaient exclus. Ces patients ont été classés en deux groupes en fonction de l’antécédent d’appendicectomie ou non. Un phénotypage lymphocytaire en immunohistochimie a été réalisé sur les lames histologiques de tumeurs réséquées.

Résultats

Chez la souris, le nombre de tumeurs macroscopiques après appendicectomie était significativement supérieur au groupe Contrôle (respectivement 24,5±8,8 (15-49) versus 15±5,3  (10-25) p=0,003). Le nombre d’adénocarcinomes à l’examen microscopique était de 13,5±5,4 (9-30) dans le groupe appendicectomie contre dans le groupe contrôle 9±2,2 (4-11) p=0,001). En immunohistochimie, la densité intra-tumorale en lymphocytes T-CD3+ et en lymphocytes T-CD8+ était diminuée après appendicectomie comparativement au groupe contrôle avec respectivement pour le CD3+: 47,8±61,2 cellules/mm2 (14,2-195,4) contre 217,6±86,0 cellules/mm2 (76,3-330,3) p=0,001 et pour le CD8+: 72,8±58,8 cellules/mm2 (31,4-227,6) contre 181,6±80,8 cellules/mm2 (30,5-256,6) p=0,031. Concernant les souris DSS-Seul, le pourcentage de surface colique inflammatoire était plus faible dans le groupe appendectomie (9,0±3,9 (2,2-14,8) que dans le groupe contrôle 12,1±8,5 (3,5-38,9) (p=0,045). L’infiltration lymphocytaire sur l’ensemble du côlon était diminuée chez les souris préalablement appendicectomisées versus contrôles pour les lymphocytes T-CD3+ (43,4±25,1 (16,5-102,7) vs 78,0±32,4 (18,3-120,2) p=0,018) et T-CD8+ (12,5±12,6 (5,4-52,2) vs 19,1±7,0 (10,1-36,5) p=0,023).

Chez l’Homme, 24 patients ont été analysés, 6 dans le groupe appendicectomie et 18 dans le groupe contrôle. L’infiltration intra-tumorale en lymphocytes T-CD3+ était significativement inférieure dans le groupe appendicectomie 38,7±15,9 cellules/mm2 comparativement au groupe contrôle 73,8± 31,3 cellules/mm2 (p=0,004) tout comme l’infiltration intra-tumorale en lymphocytes T-CD8+ (groupe appendicectomie 21,4±10,8 cellules/mm2 groupe contrôle 33,0±14,1 cellules/mm2 - p=0,045) .

Discussion

Conclusion

Sur un modèle murin de CCR développé sur colite chronique, l’appendicectomie atténue la sévérité de la colite mais majore la tumorigenèse colique. L’immunité lymphocytaire T et notamment T8 est réduite dans le côlon après appendicectomie induisant une immunotolérance vis-à-vis de la colite mais aussi vis-à-vis du cancer. Cette hypothèse physiopathologique suspectée chez la souris semble se confirmer chez l’Homme. Ces résultats montrent que l’appendice joue un rôle central dans l’immunorégulation colique et dans l’immunosurveillance anti-tumorale en contexte inflammatoire.

Remerciements

Association François Aupetit (AFA), Fondation de l'avenir, Fondation pour la recherche médicale (FRM