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CO.087 - Etude multicentrique évaluant les discordances entre l’immunohistochimie des protéines MMR et l’instabilité microsatellitaire sur l’ADN tumoral dans le cancer colorectal

A. Guyot d'Asnières de Salins, G. Tachon, R. Cohen, L. Karayan, A. Junca, E. Frouin, C. Evrard, A. Duval, M. Svrcek, O. Lascols, S. Vignot, P. Cervera, T. André, J.F. Fléjou, D. Tougeron

Introduction

L’instabilité microsatellitaire (MSI) est retrouvée dans environ 15% des cancers colorectaux (CCR) et est liée à une déficience du système MisMatch Repair (dMMR). Elle impacte la stratégie thérapeutique et permet le dépistage du syndrome de Lynch. Les CCR dMMR/MSI au stade non métastatique sont de bon pronostic mais chimiorésistants au 5FU. En revanche, les CCR dMMR/MSI sont très sensibles aux inhibiteurs d’immune checkpoint. Il existe deux méthodes pour déterminer le statut dMMR/MSI : l’immunohistochimie (IHC) des protéines MMR (pMMR/dMMR) sur le tissu tumoral et la recherche d’instabilité des microsatellites en biologie moléculaire sur l’ADN tumoral (MSS/MSI). Des études de faibles effectifs et/ou anciennes ont rapporté l’existence de discordances entre ces deux méthodes, avec des taux variant de 1 à 10%. L’objectif de cette étude était de déterminer le taux de discordances entre ces deux tests à partir d’une large série multicentrique de CCR. 

Matériels et méthodes

Au total, 3228 patients avec un CCR provenant de différents centres, traités entre 2013 et 2018 et ayant un statut MSI/MMR connu ont été inclus dans cette étude. L'analyse du statut MSI a été effectuée par le panel de microsatellites Pentaplex et du statut MMR par l'IHC des protéines MMR, soit avec les 4 protéines MMR (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, cohorte 1, n=1085) ou soit 2 protéines MMR (MLH1, MSH2, cohorte 2, n=2143). Le critère principal de jugement était le taux de discordance entre les deux tests, IHC des protéines MMR et le statut MSI. Chacun des cas discordants a été réanalysé afin de confirmer la discordance et si possible d’en déterminer les causes.

Résultats

La cohorte 1 sur 1085 cas de CCR présentait initialement 25 (2,3%) cas discordants et la cohorte 2 sur 2143 cas de CCR présentait initialement 26 (1,2%) cas discordants soit au total 51 cas discordants (1,6%). Pour la cohorte 1, après relecture des 2 tests et/ou réalisation de nouveaux tests, 48,0% des cas (n=12/25) ont été reclassifiés en non discordants. Pour la cohorte 2, après relecture et complément de l’IHC avec les protéines MSH6 et PMS2, 29,9% des cas discordants (n=7/26) ont été reclassifiés comme non discordants. Les erreurs de classification dans la cohorte 1 étaient principalement dues à une mauvaise interprétation de l’IHC liée à la qualité du marquage et/ou à un faible taux de cellules tumorales (n=5). Au final, après relecture des tests et réalisation de nouveaux tests, il restait 32 cas discordants (0,99%) dont 7 pMMR/MSI et 25 dMMR/MSS. La majorité des tumeurs dMMR/MSS présentait une perte isolée de MSH6 (n=11). La sensibilité et la spécificité de la biologie moléculaire pour déterminer le statut MSI/MSS étaient respectivement de 99,1% et 100%, et celles de l’IHC pour déterminer le statut dMMR/pMMR étaient de 98,7 et 99,5%.

Discussion

Conclusion

Notre étude, réalisée dans des centres experts de l’évaluation du statut dMMR/MSI, confirme le faible taux de discordance entre le test MSI en biologie moléculaire et l’IHC des protéines MMR. Les cas discordants doivent être ré-examinés et, si nécessaire, refaits et analysés par une équipe d'experts, ce qui permet de rectifier plus d’un tiers des cas discordants. L’identification de ces cas discordants est un enjeu majeur pour l’éligibilité aux inhibiteurs d’immune checkpoint. Des études mécanistiques sont nécessaires pour expliquer les cas confirmés de discordance et déterminer s’ils se comportent comme des tumeurs dMMR/MSI ou pMMR/MSS.

Remerciements

Mots clés : cancer colorectal, instabilité microsatellitaire, mismatch repair, immunohistochimie.