JFHOD

CO.091 - Evaluation de l’ADN tumoral circulant comme marqueur prédictif de récidive post-transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire : une étude prospective multicentrique

O. Msika, B. Noblet, N. OUBAYA, G. Couchy, S. Imbeaud, J. Gugenheim, S. Dharancy, J. Hardwigsen, C. Duvoux, L. Sulpice, D. Samuel, E. Boleslawski, M. Latournerie, G.P. Pageaux, O. Scatton, S. Radenne, E. Savier, C. Vanlemmens, R. Adam, J.C. Nault, J. Zucman-Rossi, T. Decaens

Introduction

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), est la première tumeur maligne primitive du foie. Le traitement théorique idéal consiste en la transplantation hépatique, mais l’efficience de ce traitement dépend du risque de récidive tumorale post-greffe. L’objectif de notre étude était d’évaluer l’intérêt de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) pour le pronostic de récidive tumorale après transplantation et le risque de sortie de liste d’attente pour progression de carcinome hépatocellulaire.

Patients et Methodes

Etude ancillaire de la cohorte prospective nationale EFAPRE, à partir de la collection des plasma à l’inscription sur liste de transplantation hépatique pour CHC. Parmi les 371 malades inclus, 42 malades sont sortis de liste pour progression tumorale, 279 malades ont été transplantés et 38 ont récidivé. Chaque cas a été apparié avec au moins 2 contrôles. Les critères d’appariement étaient : l’âge, le sexe, la taille du plus gros CHC et le nombre de CHC, le taux d’alpha-fœtoprotéine, le temps d’attente sur liste, le type de traitement d’attente et le nombre de traitement d’attente. Au total, le plasma de 194 patients a été analysé avec extraction de l’ADN libre circulant du plasma, puis analyse de l’ADN tumoral circulant par séquençage de « nouvelle génération ». Nous avons utilisé un panel ciblant les hotspots de mutations des gènes TP53, TERT promoteur, CTNNB1, PIK3CA et NFE2L2, qui sont les gènes les plus souvent mutés dans le CHC. La détectabilité de l’ADNtc et sa quantification ont été analysés pour prédire le risque de récidive post-transplantation ou de sortie de liste pour progression tumorale.

Résultats

42 patients sortis de liste pour progression tumorale avec un délais médian de 10.5 mois, ont été appariés à 90 patients transplantés. 38 patients ont récidivé avec un délai de suivi de 5 ans, et ont été appariés à 81 patients transplantés et n’ayant pas présenté de récidive tumorale. Les patients ayant récidivé avaient dans l’ADN plasmatique un taux de mutation de TP53TERTp et CTNNB1 plus élevé que les patients contrôles mais non significatif (p=0.49 ; p=0.93 ; p=0.09 respectivement). Aucune mutation de PIK3CA ou NFE2L2 n’a été mise en évidence au sein de ce groupe. La fréquence des mutations de TP53TERTp, et CTNNB1 n’était pas différente entre les patients ayant récidivé et les patients contrôles (p=0.13; p=0.74; p=0.61 respectivement). Chez les patients sortis de liste pour progression tumorale, il n’y avait pas de différence significative en terme de taux de mutation des gènes TP53TERTp (p=0.92 ; p=0.92 respectivement), ni de la fréquence des mutations de TP53 et TERTp (p=0.13 ; p=0.72 respectivement). Aucune mutation de CTNNB1PIK3CA ou NFE2L2 n’a été mise en évidence chez les patients sortis de liste. Dans la cohorte globale de patients nous avons mis en évidence une association significative entre la fréquence des mutations de TERTp et le nombre de nodules (p=0.035), et entre la fréquence des mutations de CTNNB1 et l’âge (p=0.014). Enfin il existait une tendance entre la fréquence des mutations de TERTp et le taux d’alpha- fœtoproteine (p=0.098) et l’existence d’une NASH (p=0.061). De même, le taux de mutation de CTNNB1 était associé au diamètre de la plus large tumeur (p=0.168) et au taux d’alpha-fœtoproteine (p=0.127) de façon non significative.

Discussion

Conclusion

L’ADNtc est un marqueur biologique intéressant mais qui ne semble pas aider à affiner le pronostic des patients inscrits sur liste de transplantation hépatique pour CHC, que ce soit pour la prédiction de progression tumorale sur liste, ou celle de récidive tumorale après transplantation. L’absence de valeur pronostique est très certainement due à l’hyper-sélection de cette population.

Remerciements